En un estudio reciente publicado en El diario Nueva Inglaterra de medicinalos investigadores revisaron proteínas de fase aguda seleccionadas en relación con su producción, estructura y función.
El advenimiento del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha renovado el interés en estas moléculas 100 años después de su descubrimiento. Durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), una proteína de fase aguda, la proteína C reactiva (PCR), sirvió como una valiosa herramienta de diagnóstico e indicador de pronóstico.
Esta proteína de fase aguda secretada por el hígado en humanos aumenta hasta 1000 veces en el plasma en respuesta a la interleucina-6 (IL-6), un potente inductor de la transición de la inflamación aguda a la crónica a través de la reorientación de las funciones metabólicas (p. disminución de la producción de albúmina).
Revisar: Inmunidad innata humoral y proteínas de fase aguda. Haber de imagen: ibreakstock/Shutterstock
Origen de las proteínas de fase aguda y respuesta de fase aguda asociada
Es de conocimiento común que la ‘inflamación’ abarca diversas reacciones tisulares que magnifican la inmunidad innata y la reparación tisular, lo que lleva al restablecimiento de la homeostasis. Los estudios han reconocido recientemente el papel de la diabetes, la obesidad y otras desregulaciones metabólicas en la provocación de reacciones inflamatorias.
Los niveles de proteína de fase aguda aumentan en la sangre y otros fluidos corporales en respuesta a la inflamación local o sistémica, conocida como respuesta de fase aguda, en la que la disminución de la producción de albúmina, la reorientación del metabolismo del hierro, la alteración del recuento de leucocitos y los cambios hormonales acompañan a este complejo fenómeno.
El hígado secreta principalmente proteínas de fase aguda de aproximadamente 200 tipos, principalmente por los hepatocitos y algunos otros tipos de células (p. ej., células endoteliales y macrófagos residentes en tejidos, como las células de Kupffer). Estas células también son fuentes de citocinas que activan los hepatocitos para sintetizar proteínas de fase aguda.
Estas fuentes no hepáticas también secretan algunas proteínas de fase aguda al ser estimuladas por microbios, por ejemplo, pentraxina 3 (PTX3). Localmente, los adipocitos también elevan la concentración sistémica de proteínas de fase aguda, como el amiloide sérico A3 (SAA3), en respuesta a IL-1 e IL-6. Los adipocitos también expresan grandes cantidades de factores del complemento (C3, D y B).
Las moléculas que constituyen el brazo humoral de la inmunidad innata, como las pentraxinas y las ficolinas, actúan como anteanticuerpos al iniciar la activación del complemento. Estos ayudan a eliminar los patógenos y las células muertas mediante la opsonización o aglutinación y la regulación de la inflamación. Algunas de estas moléculas son también los componentes clave de la respuesta de fase aguda.
Papel de las proteínas de fase aguda durante la COVID-19
Las lectinas tipo C de membrana son sensores celulares que reconocen la proteína pico (S) del SARS-CoV-2. De manera similar, los receptores tipo toll endosómicos (TLR) reconocen sus ácidos nucleicos. Algunas proteínas de fase aguda, como MBL, reconocen algunos SARS-CoV-2 S y muestran actividad antiviral al activar la vía de la lectina del complemento, lo que contribuye a los efectos inmunológicos durante la enfermedad grave. Aunque los estudios no han descubierto la función in vivo de PTX3, a diferencia de la proteína C reactiva, se une a la nucleoproteína viral.
A pesar del conocimiento limitado de cómo algunas proteínas de fase aguda tienen importancia clínica durante las infecciones virales, estas moléculas han servido como herramientas de diagnóstico vitales en entornos ambulatorios a unidades de cuidados intensivos (UCI) durante la pandemia de COVID-19. Las altas concentraciones plasmáticas de PCR o ferritina al ingreso hospitalario han indicado malos resultados entre los pacientes con COVID-19.
De manera similar, los estudios han correlacionado la concentración plasmática de d-dímero con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), una condición asociada con una mayor mortalidad. Otra condición en pacientes hospitalizados con COVID-19, ampliamente utilizada para el diagnóstico de enfermedades críticas, es un aumento de la relación ferritina: transferrina.
La patogénesis de las secuelas post-agudas de COVID-19 (PASC), o COVID prolongado, es compleja y multifacética. El SARS-CoV-2 persiste en diferentes órganos provocando una inflamación persistente. En algunos casos, podría reactivarse en respuesta a virus no relacionados, por ejemplo, el virus de Epstein-Barr. Los cambios en los niveles de proteína de fase aguda, incluida la PCR y las moléculas involucradas en el metabolismo del hierro, podrían ayudar a definir las firmas de inflamación que predicen una COVID prolongada.
El hígado sintetiza la mayoría de los componentes del sistema del complemento, un actor central del brazo humoral de la inmunidad innata. La concentración de moléculas del complemento también aumenta en pacientes con COVID-19, lo que sugiere su papel en los efectos inmunopatológicos. Aunque hay aproximadamente 50 moléculas de complemento solubles en la circulación, las moléculas activadoras (p. ej., C3 y factor B) y los reguladores negativos (p. ej., inhibidor de C1) aumentan durante una reacción de fase aguda, lo que subraya aún más la relevancia de la interacción mediada por complemento. Respuestas inmunes.
Conclusiones
El estudio destacó que las proteínas de fase aguda y la respuesta de fase aguda son componentes esenciales del brazo humoral de la inmunidad innata. No son simples espectadores inocentes de la inflamación aguda y crónica. La reciente revelación de que ciertas proteínas de fase aguda no son meros biomarcadores sino que podrían utilizarse como dianas terapéuticas es alentadora.
Por ejemplo, el componente sérico de amiloide P (SAP) podría ser una diana terapéutica en la amiloidosis, incluso en enfermedades neurológicas. Se encuentra en evaluación clínica en un ensayo aleatorizado de fase III para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Los estudios preclínicos han sugerido que SAP y PTX3 podrían tener un potencial terapéutico contra las infecciones por aspergillus. Estudios recientes han señalado que MBL podría mediar la resistencia a la infección por SARS-CoV-2.
En general, existe la necesidad de explorar proteínas de fase aguda seleccionadas para aplicaciones terapéuticas.
La predicción oportuna de una enfermedad mortal, como la COVID-19, es crucial. En este sentido, una firma molecular de bajo costo que utilice CRP y PTX3 como indicadores de inflamación sistémica y reacciones tisulares podría resultar inmensamente útil para los diagnósticos. Además, esto podría allanar el camino hacia diagnósticos personalizados y más centrados en el paciente para COVID-19. Sin embargo, requeriría una evaluación rigurosa en estudios de población a gran escala con tecnología sostenible.
