Un artículo de revisión publicado en El diario de investigación clínica descifra la relación entre los errores congénitos raros de la inmunidad al interferón tipo I y el desarrollo de neumonía grave por la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19).
Estudiar: Desbloqueo de COVID-19 potencialmente mortal a través de dos tipos de errores congénitos de IFN tipo I. Haber de imagen: Primavera ligera/Shutterstock
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Se han identificado dos tipos de enfermedades genéticas raras de la inmunidad innata en humanos. Uno son los errores congénitos raros de la inmunidad al interferón tipo I (IFN) debido a las variantes de los genes que gobiernan la inmunidad al IFN tipo I. La otra enfermedad son errores congénitos raros del desarrollo de autoanticuerpos contra IFN tipo I debido a variantes del gen regulador autoinmune (AIRE) que controla la tolerancia de las células T.
La enorme cantidad de investigación realizada durante la pandemia de COVID-19 ha descubierto que estos dos errores congénitos de la inmunidad al IFN tipo 1 representan aproximadamente el 15-20 % de los casos graves de neumonía relacionada con COVID-19 en personas no vacunadas.
Errores congénitos de la inmunidad a IFN tipo 1 e infecciones virales
Hasta ahora se ha identificado que los seres humanos tienen 21 tipos de errores congénitos de inmunidad a IFN de tipo I. El primer descubrimiento se realizó en 2003 en un niño con encefalitis por el virus del herpes simple que representaba una deficiencia completa autosómica recesiva (AR) de STAT1. Esta deficiencia se asocia con la pérdida de las respuestas de IFN tipo I, II y III, lo que predispone a los pacientes a muchas enfermedades virales.
La incidencia de la deficiencia completa de STAT2 en AR y la deficiencia del factor 9 regulador de IFN completo en AR es relativamente baja. Sin embargo, estas condiciones predisponen a los pacientes a una gama estrecha de infecciones virales.
También se han identificado errores congénitos de las deficiencias de las cadenas 1 y 2 del receptor de IFN-α/β (IFNAR1 e IFNAR2). Estos pacientes son susceptibles a solo unas pocas infecciones virales, siendo la encefalitis por el virus del herpes simple y la influenza aguda las infecciones detectadas con mayor frecuencia. Estas deficiencias hacen que las personas sean resistentes a las infecciones virales más comunes. Estas observaciones indican que se requiere inmunidad de IFN tipo I para eliminar solo una pequeña variedad de virus y que existen mecanismos independientes de IFN tipo I para inducir inmunidad antiviral de amplio espectro.
Se han identificado errores congénitos de JAK1 y TYK2, asociados constitutivamente con IFNAR1 e IFNAR2, respectivamente. Los pacientes con deficiencia de AR JAK1 son susceptibles a algunas infecciones virales debido a la alteración de la inmunidad al IFN tipo I. En una determinada fracción de pacientes con deficiencia de AR TYK2, se han observado respuestas alteradas a la interleucina 23 (IL-23), lo que los predispone a infecciones micobacterianas. La respuesta de IFN tipo I se ve parcialmente afectada en estos pacientes, y la respuesta de IFN tipo III se mantiene principalmente.
La inducción de respuestas de IFN tipo I a la infección viral depende de una variedad de factores de transcripción y reguladores, incluidos NEMO, TBK1, IRF3 e IRF7. Se han identificado deficiencias AR de estas proteínas. Los pacientes con deficiencia de AR IRF7 son susceptibles de desarrollar neumonía gripal grave. Por el contrario, los pacientes con deficiencia de IRF3 o TBK1 autosómica dominante (AD) son susceptibles a la encefalitis por el virus del herpes simple.
Otros errores congénitos de la inmunidad a IFN tipo 1 incluyen deficiencias AR de TLR7, IRAK4 y MyD88. Los pacientes con estas deficiencias tienen un mayor riesgo de neumonía crítica por COVID-19.
Errores congénitos de inmunidad o tolerancia a IFN tipo I. Izquierda, centro: las variantes en genes expresados en células epiteliales medulares tímicas, indicadas en rojo, están vinculadas a un defecto en la selección de células T y la producción de autoanticuerpos IFN tipo I. Derecha: variantes en los genes indicados en rojo alteran las vías de inducción y respuesta de IFN tipo I.
Errores congénitos de tolerancia a IFN tipo 1
Además de los errores congénitos de los genes relacionados con el IFN de tipo I, también se han descubierto autoanticuerpos que se dirigen a los IFN de tipo I. Estos autoanticuerpos alteran la actividad de los IFN. La afección se denomina médicamente síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 (APS-1) y se caracteriza por el desarrollo de múltiples enfermedades autoinmunes específicas de órganos.
Los defectos congénitos en el gen AIRE son la principal etiología de esta afección. Además, los estudios han demostrado que AIRE promueve la expresión de múltiples autoantígenos y controles específicos de tejido. Célula T tolerancia inmune.
Deficiencia de IFN tipo I y COVID-19 grave
El Esfuerzo Genético Humano COVID se inició durante la pandemia para identificar un vínculo causal entre los errores innatos de inmunidad de un solo gen y el desarrollo de neumonía crítica por COVID-19, que es responsable de la mayoría de las muertes relacionadas con COVID.
La hipótesis inicial de la comunidad científica fue que la neumonía crítica por el virus de la influenza estacional y la neumonía crítica por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) podrían ser alélicas.
Se seleccionaron para el análisis tres genes básicos de susceptibilidad a la influenza, incluidos IFR7, IRF9 y TLR3. Además, se han incluido otros diez genes relacionados con estos genes centrales de influenza y variantes de línea germinal relacionadas con otras infecciones virales críticas.
Los hallazgos del análisis genético revelaron que los niveles tónicos de IFN tipo I en las células epiteliales respiratorias (REC) son vitales para la defensa del huésped contra el SARS-CoV-2. Se ha identificado un vínculo causal entre las deficiencias de AR en IFR7, IRF9 y TLR3 y la patogénesis de COVID-19.
Además, se ha observado una deficiencia recesiva de TLR7 ligada al cromosoma X en el 1-2 % de los pacientes varones con neumonía crítica por COVID-19. También se ha observado una deficiencia recesiva en TLR7 en el 10 % de los niños con neumonía por COVID-19. Mecánicamente, se ha descubierto que variantes raras de TLR7 afectan el reclutamiento de células dendríticas en el tracto respiratorio en respuesta a la infección por SARS-CoV-2, lo que lleva a la pérdida de la inmunidad protectora mediada por IFN tipo I.
La presencia de autoanticuerpos preexistentes contra IFN tipo I se ha implicado en la patogénesis crítica de COVID-19. Se ha observado neumonía crítica por COVID-19 en varios pacientes con APS-1. Se ha encontrado que estos anticuerpos autoinmunes retrasan la respuesta génica estimulada por IFN tipo I en leucocitos y mucosa nasal. El análisis de muestras de sangre antes de la pandemia reveló que la prevalencia de estos anticuerpos se mantiene estable hasta los 65 años y aumenta posteriormente a partir de los 80 años.
La detección de autoanticuerpos contra IFN tipo I sería, por lo tanto, vital para determinar el pronóstico de COVID-19. Los estudios han encontrado que en el 20% de las personas vacunadas, se produce neumonía hipoxémica debido a estos autoanticuerpos.
La evidencia reciente ha indicado que los autoanticuerpos dirigidos a IFN tipo I son responsables de la infección por el virus del herpes simple en pacientes hospitalizados con COVID-19. En general, se ha establecido una participación significativa de los autoanticuerpos dirigidos contra IFN en cuatro enfermedades virales, incluida la neumonía crítica por COVID-19, la neumonía por influenza, las reacciones adversas a la vacuna contra el virus de la fiebre amarilla (YFV-17D) y el herpes zóster recurrente o diseminado causado por la virus de la varicela zoster.
