Un estudio de investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, publicado hoy en Biología celular de la naturalezadetalla un tipo de muerte celular previamente inexplicado llamado disulfidptosis que podría abrir la puerta a nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer.
Como se describe en el estudio, la disulfidptosis se desencadena cuando las células con altos niveles de la proteína SLC7A11 se someten a privación de glucosa. En modelos preclínicos, el tratamiento con inhibidores de glucosa indujo disulfidptosis en células cancerosas con alta expresión de SLC7A11, lo que suprimió de manera efectiva el crecimiento tumoral sin toxicidad significativa en tejidos normales.
El estudio fue dirigido por Boyi Gan, Ph.D., y Junjie Chen, Ph.D., ambos profesores de oncología radioterápica experimental.
Las células cancerosas dependen de SLC7A11 para importar cistina para mantener el equilibrio redox y la supervivencia celular. Sin embargo, esto también expone un talón de Aquiles en las células cancerosas con alto contenido de SLC7A11 porque estas células dependen de la glucosa para resolver su problema de sobrecarga de disulfuro. Privar de glucosa a estas células puede abrumarlas con moléculas tóxicas de disulfuro, lo que resulta en una muerte celular rápida”.
Boyi Gan, Ph.D., profesor de oncología radioterápica experimental
Muchos cánceres, como el cáncer de pulmón y el cáncer de riñón, tienen una sobreexpresión de SLC7A11, que codifica el transportador de cistina. En un artículo de 2020, el equipo de Gan mostró que ciertas células cancerosas podrían ser susceptibles al tratamiento con inhibidores del transportador de glucosa debido a su alta expresión de SLC7A11 y la “adicción” resultante a la glucosa extracelular.
La proteína SLC7A11 importa cistina, un aminoácido importante que puede contribuir al crecimiento del tumor, pero los niveles elevados de cistina y otras moléculas de disulfuro pueden ser tóxicos. Para regular este equilibrio, las células se ven obligadas a utilizar la molécula NADPH para convertir rápidamente los disulfuros tóxicos en otras moléculas no tóxicas. El NADPH se suministra principalmente a partir de la glucosa, por lo que cortar el suministro de glucosa puede provocar una acumulación de moléculas de disulfuro y la muerte celular.
El mecanismo preciso detrás de este proceso no se entendía previamente. Según Gan, este nuevo estudio arroja luz sobre el tema al demostrar una forma de muerte celular previamente no caracterizada.
Uno de los mecanismos de muerte celular más conocidos es la apoptosis, que puede desencadenarse interna o externamente, lo que da como resultado la activación de caspasas que matan la célula al cortar proteínas clave. Otra vía de muerte celular muy estudiada en los últimos años es la ferroptosis, que está provocada por la acumulación de peróxidos lipídicos.
La disulfidptosis es diferente de estos otros mecanismos de muerte celular porque se relaciona con el citoesqueleto de actina, una estructura celular vital para mantener la forma y la supervivencia de las células. El citoesqueleto de actina está compuesto por filamentos de actina, que dan a las células su forma y estructura general.
Este nuevo estudio reveló que, en las células cancerosas con alto contenido de SLC7A11 hambrientos de glucosa, la gran cantidad de moléculas de disulfuro acumuladas causan enlaces disulfuro aberrantes entre las proteínas del citoesqueleto de actina, lo que interfiere con su organización y, en última instancia, conduce al colapso de la red de actina y la muerte celular.
Muchas terapias contra el cáncer están diseñadas para matar las células cancerosas a través de la apoptosis. Sin embargo, muchas células cancerosas encuentran formas de escapar de la apoptosis inducida por la terapia, lo que lleva a la resistencia a la terapia y la recaída de la enfermedad. Estos hallazgos sugieren que enfocarse en la disulfidptosis amerita más estudio como enfoque de tratamiento del cáncer.
“Es de esperar que este importante hallazgo inspire tratamientos inductores de disulfidptosis para cánceres que han evadido otras terapias y son resistentes a la apoptosis”, dijo Gan. “Debido a que SLC7A11 se expresa mucho en muchos tipos de cáncer, podría haber una ventana terapéutica para inhibir los transportadores de glucosa e inducir disulfidptosis en estas células sin afectar a las células normales”.
Según Gan, la próxima dirección de esta investigación incluye investigar cómo se puede iniciar la disulfidptosis en otras condiciones y qué vías adicionales juegan un papel en su desencadenamiento. Una mayor comprensión de estos mecanismos podría proporcionar objetivos adicionales para las terapias contra el cáncer.
Fuente:
Referencia de la revista:
Liu, X, et al. (2023) La vulnerabilidad del citoesqueleto de actina al estrés por disulfuro media la disulfidptosis. Biología celular de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41556-023-01091-2.
