Un estudio informa que el agotamiento de las bacterias intestinales en ratones con riesgo genético de EA reduce la neuropatología de una manera dependiente del sexo

En un avance reciente publicado en Celúlalos investigadores destacan investigaciones recientes que investigan si la microbiota intestinal regula la patología tau y la neurodegeneración mediada por tau de una manera dependiente de la isoforma ApoE.

Fondo

Dado que los metabolitos microbianos desempeñan un papel crucial en las funciones gastrointestinales (GI), metabólicas, neurales e inmunitarias del ser humano, algunos científicos han comenzado a creer en la redefinición de los seres humanos como uno con los microbiomas que residen en su interior. Se refieren a esta entidad completamente nueva como un “holobionte”.

La mayoría de estas especies microbianas residen dentro del intestino humano. Los estudios vinculan cada vez más las alteraciones en las poblaciones del microbioma intestinal con una diversidad de enfermedades neurológicas y de otro tipo, incluida la EA.

Sin embargo, no hay coherencia en los hallazgos de los estudios sobre las perturbaciones en taxones microbianos específicos de pacientes con EA. Mientras que un estudio encontró cambios en los metabolitos microbianos del líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con EA, otros estudios propusieron tratamientos basados ​​en metabolitos microbianos para la EA. Sin embargo, parece haber una posibilidad de usar interacciones huésped-microbios para aliviar los síntomas de la EA.

Hay otras dos características principales de la EA además de una mayor expresión del sistema genético amiloide-beta (Aβ), que hasta ahora no ha sido caracterizado. Primero, aún no está claro cómo el microbioma intestinal afecta los ovillos neurofibrilares y la patología tau. Además, se desconoce cómo el microbioma intestinal afecta la apolipoproteína E (APOE) gen para desencadenar la aparición de la EA.

Sobre el estudio

En un estudio preclínico reciente de Seo et al. publicado en Ciencia, desarrollaron un modelo murino de AD. En primer lugar, generaron ratones TE3 y TE4 machos y hembras, variantes de alto riesgo que presentaban EA de aparición temprana. Estos ratones sobreexpresaron P301S, una isoforma tau de humanos, aunque con una mutación puntual que resultó en una degeneración del lóbulo frontotemporal y acoplamiento de APOE3 o APOE4.

Criaron algunos ratones en un entorno libre de gérmenes (GF) (sin microbioma), mientras que otros tenían un microbioma de ratón convencional. Esto les ayudó a explorar cómo el microbioma afectaba los resultados relacionados con la EA. Evaluaron los vínculos causales entre la tauopatía, APOE y el microbioma intestinal en ratones. Tenga en cuenta que usaron antibióticos para disminuir la microbiota intestinal en ambos tipos de ratones de 16 a 22 días después del nacimiento.

Resultados

Los investigadores hicieron algunas observaciones intrigantes sobre la patología de la EA. Primero, notaron que el tratamiento con antibióticos confirió protección contra la neuropatología mediada por tau y APOE solo en ratones macho TE3, lo que sugiere que las interacciones con el microbioma dependían de la isoforma APOE y del género.

En segundo lugar, encontraron que los ratones TE4 de 40 semanas de edad criados en un ambiente GF tenían una agregación de tau disminuida en su cerebro, una disminución de la atrofia cerebral y microglía y astrocitos reactivos en comparación con los ratones TE4 criados con microbiomas. La secuenciación del ácido ribonucleico (ARN) de un solo núcleo de los tejidos del hipocampo de los animales de prueba descubrió que su microbiota intestinal regulaba la expresión de genes que controlaban la gliosis reactiva, especialmente en ratones macho TE3.

Además, la secuenciación del ARN ribosomal (ARNr) 16S de los microbios en la materia fecal de los ratones indicó que los antibióticos redujeron la abundancia de dos géneros bacterianos relacionados con el metabolismo de los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), a saber, Butyricicoccus y ruminococo.

Los investigadores administraron acetato, butirato y propionato de SCFA en ratones TE4 de 10 a 31 semanas de edad criados en un ambiente GF, lo que revirtió la protección conferida por la crianza GF sobre las manifestaciones neuropatológicas de la EA. Además, confirmó que los metabolitos microbianos mediados por SCFA impactaron en el riesgo de características de AD mediado por APOE y tau.

Tenga en cuenta que otros modelos murinos basados ​​en amiloide beta de AD y modelos murinos de otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson (EP), han mostrado efectos protectores similares de los déficits de microbiomas inducidos por la crianza de GF o el tratamiento con antibióticos.

Conclusiones

En general, el estudio demostró los efectos adversos de los SCFA en la neuropatología de la EA en ratones genéticamente predispuestos. Proporcionaron pruebas del principio de que las adaptaciones en la microbiota observadas en modelos murinos con AD son sutiles pero significativas.

La microbiota humana y de ratón abarca bacterias que participan en la síntesis de SCFA. Sin embargo, en humanos, los SCFA se sintetizan cuando las bacterias fermentan carbohidratos complejos, lo que sugiere el papel de la dieta en el contexto de los humanos. Estos factores que dan forma diferencial a la microbiota del ratón y la humana necesitan una cuidadosa consideración.

Para una comprensión clínica más profunda de los subtipos de pacientes con EA, Seo et al. sugirió que las caracterizaciones del microbioma basadas en el género, la ingesta dietética y el riesgo de APOE (tanto de composición como funcional) están justificadas, ya que varios factores genéticos y ambientales afectan la DA. También podría allanar el camino para mejores herramientas diagnósticas y terapéuticas para múltiples trastornos neurológicos, incluidos la EA y la EP.