En un estudio reciente publicado en la revista Inmunidadlos investigadores revisaron la respuesta de las células T en el cáncer y la autoinmunidad para proponer estrategias para inmunoterapias más eficaces.
Revisar: Aprendiendo del nexo entre la autoinmunidad y el cáncer. Haber de imagen: Meletios Verras/Shutterstock
Fondo
El cáncer y la autoinmunidad se ubican en extremos opuestos del rango inmunitario; sin embargo, células T juegan un papel central en cada condición de enfermedad. Además, mientras que las células T se activan de forma aberrante en las primeras, dañando los tejidos sanos, su supresión en las últimas no logra controlar el crecimiento maligno en las células. Por lo tanto, a pesar de estar en extremos opuestos del rango inmunitario, la autoinmunidad y el cáncer parecen estar interconectados. Esto plantea la posibilidad de que las células T se dirijan a intervenciones terapéuticas.
En este sentido, una comprensión profunda del fenómeno del bloqueo del punto de control inmunitario (ICB, por sus siglas en inglés) podría ser invaluable. De hecho, ha ayudado a lograr resultados fenomenales en múltiples estados tumorales. Desafortunadamente, sin embargo, a través de la alteración de la tolerancia, el ICB conduce a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) en algunos pacientes, de forma similar a lo que sucede en la autoinmunidad.
Una sobreexpresión de receptores de puntos de control inmunitarios en las células T debido a la estimulación repetida de antígenos podría conducir a una disfunción de las células T en el cáncer. Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos moleculares que gobiernan este fenómeno podría informar estrategias de intervención terapéutica que podrían ayudar a limitar las células T autorreactivas que conducen a la patología autoinmune.
Interrupción de la tolerancia de las células T a su regulación por receptores de puntos de control inmunitarios
Los procesos de tolerancia central y periférica regulan la especificidad y activación de las células T. Thymus exhibe un ejemplo notable de tolerancia central durante las etapas iniciales del desarrollo de células T en su interior. Asegura la apoptosis de las células T cuyos receptores (TCR) se unen intensamente a complejos mayores de histocompatibilidad (MHC). Este proceso, que funciona con una eficacia del 60 al 70 %, elimina todos los clones de células T potencialmente autorreactivos.
Las células T autorreactivas restantes, como el grupo de células T de diferenciación (CD) 4+ y CD8+ contra la queratina (antígeno), son atendidas por mecanismos de tolerancia periféricos, a saber, supresión activa, anergia e ignorancia clonal. . La ignorancia clonal, por ejemplo, mantiene las células T autorreactivas en un estado ingenuo/hiporreactivo; sin embargo, eso requiere que el autoantígeno se exprese solo en aquellos sitios anatómicos inaccesibles para el sistema inmunitario (p. ej., testículos, cerebro y ojos).
Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han demostrado una fuerte correlación de los alelos MHC-II en la elevación del riesgo de varias enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple (EM), la diabetes tipo 1, el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide. REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES).
Aquí, las células T CD4+ efectoras también ayudan a propagar y mantener la autoinmunidad. Al igual que en los cánceres relacionados con infecciones (p. ej., cáncer de cuello uterino), tumores sólidos y cánceres hematológicos, GWAS ha mostrado asociaciones entre genes MHC/no MHC y procesos inmunitarios. Estos datos destacan la necesidad de adaptar futuras inmunoterapias para desencadenar respuestas de células T CD4+ antitumorales para lograr una inmunidad antitumoral persistente.
Las células T convencionales, al activarse, muestran CD152; sin embargo, las células T reguladoras (Treg) tienen los niveles más altos de expresión de CD152 y su eliminación condicional da como resultado su hiperactivación que conduce a la autoinmunidad en humanos. De manera similar, la eliminación de la línea germinal de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) podría conducir a la autoinmunidad en personas con una estructura genética susceptible. Por ejemplo, un informe de caso describió cómo un niño con deficiencia hereditaria de PD-1 tenía una inmunidad deteriorada contra la tuberculosis que luego resultó en una autoinmunidad pulmonar fatal.
Otros puntos de control inmunitarios también pasan a primer plano tras la estimulación repetida de células T en la autoinmunidad y el cáncer, por ejemplo, el gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3) y la inmunoglobulina 3 de células T (TIM-3). Estos receptores son de gran importancia ya que su antagonismo y agonismo en el cáncer y la autoinmunidad podrían reducir la probabilidad de eventos adversos relacionados con la terapia. Además, su alta expresión es característica de las células T CD8+ disfuncionales que muestran poca capacidad de autorrenovación y funciones efectoras disminuidas. La disfunción representa un mecanismo de tolerancia periférica y dificulta el desarrollo de inmunidad antitumoral. En consecuencia, los investigadores desarrollaron terapias ICB para interferir con el fenotipo disfuncional. Sin embargo, el compromiso de la disfunción por autoinmunidad podría ser beneficioso.
Efecto de las hormonas esteroides en la regulación de las células T
Las hormonas esteroides, incluidos los corticosteroides (p. ej., glucocorticoides (GC) y los esteroides sexuales (p. ej., andrógenos), desempeñan un papel importante en la regulación de la respuesta inmunitaria en la autoinmunidad y el cáncer. Todos son derivados del mismo precursor de esteroides (pregnenolona). Al igual que los GC, el andrógeno suprime la inmunidad, lo que justifica por qué la mayoría de las enfermedades autoinmunes son más frecuentes en las mujeres que en los hombres, que tienen niveles más altos de andrógenos circulantes.De manera similar, los hombres tienen un regulador autoinmune tímico más alto (AIRE), que previene la autoinmunidad al promover la autotolerancia durante el desarrollo de las células T. Los receptores de andrógenos (AR) unidos también mejoran la transcripción de AIRE.
En consecuencia, los estudios clínicos han demostrado la eficacia de ICB combinatoria y terapia antiandrogénica en cánceres de próstata y vejiga. Sin embargo, los estudios futuros deberían explorar si los efectos impulsados por AR en la diferenciación de células T también gobiernan el sesgo sexual en la autoinmunidad. Además, los GC han sido el tratamiento principal para controlar los irAE. Por ejemplo, las dosis altas de GC se usan ampliamente en la terapia de glioblastoma (GBM) para amortiguar el edema vasogénico relacionado con el tumor y tratar la presión intracraneal elevada. Sin embargo, tienen múltiples efectos secundarios en dosis altas, incluida la osteoporosis y la hipertensión, por nombrar algunos. Por lo tanto, la aplicación clínica de los GC con respecto a la dosis y la duración debe manejarse con cuidado cuando se administren a largo plazo.
Vale la pena señalar que los irAE inducidos por inmunoterapias podrían ocurrir durante o después de la finalización de la terapia, aunque eso es raro. Además, afectan más comúnmente a algunos de los órganos vitales, incluidos el hígado y la piel.
Papel de los biomarcadores, la farmacogenómica y los GWAS para predecir eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario
Dado que la respuesta a las inmunoterapias varía con cada paciente, es crucial conocer los mecanismos que combaten la resistencia terapéutica. En este contexto, los biomarcadores podrían ayudar a cuantificar de manera objetiva los procesos biológicos y patológicos que gobiernan la respuesta a las inmunoterapias. identificando una falta de respuesta tempranamente durante el tratamiento, los biomarcadores reducen el riesgo de falla del fármaco. También ayudan a identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar toxicidades similares a las autoinmunes. Por ejemplo, los autoanticuerpos contra la insulina son detectables incluso en pacientes presintomáticos con riesgo de desarrollar DT1.
De manera similar, la farmacogenómica ayuda a identificar los factores genéticos que determinan la respuesta individual a un medicamento, incluidas las reacciones adversas graves a los medicamentos. Incluso los GWAS han identificado con éxito sujetos con alto riesgo de desarrollar cardiotoxicidad después del tratamiento con antraciclinas.
Papel del medio ambiente y la genética en la autoinmunidad y el cáncer
Las infecciones y los hábitos dietéticos/de estilo de vida son factores ambientales que posiblemente predisponen o protegen al huésped de desarrollar enfermedades autoinmunes y cáncer, todos los cuales se encuentran bajo el ámbito de un fenómeno biológico llamado inmunidad heteróloga. Si bien este mecanismo podría ayudar a combatir una nueva infección, en algunos casos, también podría desencadenar una inmunopatología grave al alterar la tolerancia a la auto-infección.antígenos.
Del mismo modo, la obesidad por falta de actividad física o hábitos alimentarios poco saludables podría dar lugar a diversas enfermedades autoinmunes y cáncer. De manera similar, las dietas que contienen más azúcar y grasa generan alteraciones endocrinas y metabólicas que, a su vez, alteran la homeostasis de diferentes poblaciones inmunitarias. Los malos hábitos alimenticios también alteran el microbioma comensal, algunos de los cuales aumentan el reclutamiento de células T colaboradoras 1 similares a las células T CD4+ hacia el tumor desde el intestino. El estado inflamatorio persistente posterior genera estrés oxidativo mutagénico y altera los mecanismos de inmunovigilancia tisular que predisponen a un paciente tanto a autoinmunidad como a cáncer.
Conclusiones
Aunque las respuestas de las células T en el cáncer y la autoinmunidad parecen opuestas, hay algunos hilos que se fusionan entre los dos. Los investigadores podrían explotarlos para mejorar la eficacia de las inmunoterapias actuales e idear otras nuevas; sin embargo, tenga en cuenta que con cada recaída, la respuesta autoinmune se vuelve más fuerte y eventualmente pasa a un estado crónico que es altamente resistente a la terapia.
Además, los investigadores propusieron que la investigación futura dé cuenta de las interrupciones en el ritmo natural de las respuestas de las células T para disminuir la incapacidad de restablecer la homeostasis y generar memoria. Otros enfoques terapéuticos holísticos que enfatizan mejores hábitos de alimentación y estilo de vida también son críticos en el contexto de estas enfermedades.
Aunque la revolución de la inmunoterapia acaba de comenzar a desarrollarse, examinar la conjunción de descubrimientos en el dominio de la autoinmunidad y el cáncer podría ser esclarecedor y ayudar a encontrar las mejores formas de aprovechar el sistema inmunológico y mejorar la calidad de vida de los pacientes que padecen estas enfermedades debilitantes.
Volviendo a mis raíces en la autoinmunidad con @Dr_ImmunoMan_D y Dandan Yang! Feliz de compartir nuestra revisión sobre las células T en la autoinmunidad y el cáncer. sale hoy en @InmunidadCP https://t.co/416XbUUzlW
— Laboratorio de Ana Anderson (@AnaAndersonlab) 14 de febrero de 2023
La diferencia en la respuesta de las células T para las condiciones autoinmunes, la respuesta a la infección y el cáncer. De una nueva revisión @InmunidadCP https://t.co/QYeqcBIQsP por @Dr_ImmunoMan_D @AnaAndersonlab pic.twitter.com/nxpYzIN0CA
—Eric Topol (@EricTopol) 14 de febrero de 2023
