Un estudio publicado en PLOS PATÓGENOS describe la prevalencia y las funciones de las mutaciones en la enzima neuraminidasa de los virus de la influenza aviar H5N1 que se seleccionan preferentemente en los virus de la influenza humana H5N1.
Fondo
Los virus de influenza A son virus de ARN de sentido negativo que infectan a una amplia gama de especies, incluidas aves y humanos. La clasificación de estos virus depende de las variaciones en las glicoproteínas de superficie hemaglutinina y neuraminidasa.
Algunas cepas de los virus de la influenza zoonótica son capaces de infectar y replicarse en humanos, causando enfermedades leves a fatales. La mayoría de los virus de influenza humana portan secuencias genéticas de virus de influenza aviar que codifican hemaglutinina, neuraminidasa y polimerasa básica-1. Las mutaciones genéticas en estas proteínas virales son responsables de la transmisión de los virus de influenza aviar de pájaro a humano.
En el estudio actual, los científicos han caracterizado las mutaciones en la neuraminidasa viral que facilitan la transmisión zoonótica de los virus de la influenza. Han analizado todas las secuencias de neuraminidasa de los virus de la gripe H5N1 de origen humano y aviar de Eurasia y África para identificar las mutaciones causantes.
Además, han caracterizado las funciones de mutaciones identificadas al infectar pollos, ratones y hurones con varios virus recombinantes que portan estas mutaciones.
Observaciones importantes
El análisis de las secuencias genéticas de la neuraminidasa identificó las mutaciones A46D, L204M, S319F y S430G que actúan de forma sinérgica para mejorar la aptitud y adaptabilidad del virus H5N1 en humanos. Los científicos determinaron las funciones de estas mutaciones tanto en in vitro y en vivo (pollos, ratones y hurones) configuraciones.
El análisis de la actividad de la neuraminidasa reveló que los virus H5N1 de tipo humano tienen una actividad significativamente menor en comparación con los virus H5N1 de tipo aviar. Tal actividad reducida podría ser necesaria para mantener un equilibrio óptimo de unión/destrucción del receptor. Además, podría ser necesaria una baja actividad para la selección y adaptación de los virus de la gripe aviar en humanos.
Específicamente, se observó en el estudio que la actividad reducida de la neuraminidasa de los virus H5N1 humanos se debe a posibles cambios conformacionales en la enzima, así como también a una baja cantidad de enzima incorporada en las partículas virales.
Con respecto a la incorporación de neuraminidasa en partículas virales, el estudio encontró que el nivel de replicación y transcripción del ARN de la neuraminidasa similar a la humana es más bajo que el de la neuraminidasa similar a la de las aves. Los hallazgos de los experimentos de cotransfección revelaron que la abundancia de neuraminidasa similar a las aves favorece su selección sobre la neuraminidasa similar a la humana homóloga. Esto explica la incorporación relativamente menor de neuraminidasa similar a la humana en partículas virales.
Con respecto a la actividad de unión al receptor de la neuraminidasa, el estudio encontró que la mutación S430G es la principal responsable de aumentar la afinidad de unión de la neuraminidasa similar a la humana por los receptores similares a los humanos.
El dominio principal de la neuraminidasa tiene actividad de sialidasa, que ayuda a escindir el ácido siálico (SA) para liberar partículas virales progenie en el tracto respiratorio para la transmisión viral sistémica. El análisis de los receptores 2,6-SA de tipo humano y los receptores 2,3-SA de tipo ave reveló que la neuraminidasa de tipo humano mutada elimina el 2,3-SA durante la entrada viral, lo que lleva a una reducción de los receptores de tipo ave. Esto podría reducir la adherencia de la hemaglutinina de las partículas virales de la progenie al 2,3-SA durante la liberación viral.
Como especularon los científicos, la abundancia de 2,6-SA durante la liberación viral podría actuar como el principal impulsor de la adaptación de la hemaglutinina y la neuraminidasa de los virus de la gripe aviar a los receptores de tipo humano.
Los hallazgos del análisis mutacional revelaron que todas las mutaciones identificadas en la neuraminidasa similar a la humana actúan sinérgicamente para aumentar la replicación viral en el epitelio de las vías respiratorias humanas. Estas mutaciones también confirieron una virulencia moderada y una mayor supervivencia del virus de la influenza aviar H5N1 en ratones y hurones, sin afectar la alta virulencia del virus en los pollos.
Importancia del estudio
El estudio identifica cuatro mutaciones en la neuraminidasa de los virus de influenza H5N1 similares a los humanos que actúan sinérgicamente para aumentar la replicación viral e inducir una virulencia moderada en los mamíferos, mientras mantienen una virulencia alta en las aves.
En conjunto, estas mutaciones reducen la actividad, la expresión y la incorporación de la neuraminidasa en las partículas virales y aumentan la afinidad de unión de los virus H5N1 a los receptores de tipo humano.
Como mencionaron los científicos, estos hallazgos son vitales para comprender los cambios genéticos que mejoran la aptitud de los virus de la influenza aviar en los humanos. Los científicos destacan la necesidad de una vigilancia genómica continua para controlar la replicación del virus aviar en los mamíferos. Esto es particularmente necesario para la detección temprana de virus emergentes que tienen el potencial de inducir una condición pandémica.
