El Síndrome de Robinow es el más conocido de un conjunto de trastornos genéticos que afectan el crecimiento y desarrollo del sistema esquelético. Los pacientes con estas afecciones tienen anomalías faciales, como paladar hendido, y desarrollan enanismo de extremidades cortas alrededor de los 18 meses. Ahora, en un estudio publicado en Development, científicos del Nationwide Children’s Hospital en Ohio, EE. UU., y el Van Andel Research Institute en Michigan, EE. UU., han demostrado la primera corrección exitosa de la longitud de las extremidades en un modelo de ratón de un trastorno muy similar conocido como FZD2. -Síndrome de Robinow autosómico dominante asociado, brindando esperanza para futuras terapias.
Aunque los trastornos del síndrome de Robinow autosómico dominante son extremadamente raros (afectan a alrededor de 50 familias en todo el mundo), están asociados con variaciones genéticas (mutaciones) en un grupo de genes que pueden heredarse de uno de los padres o surgir espontáneamente, lo que significa que el diagnóstico no siempre es trivial. El profesor Rolf Stottmann, que dirigió el estudio, dijo: “Comenzamos el proyecto estudiando los genomas de familias con diferencias estructurales de nacimiento en el cerebro y la cara que aún no habían recibido un diagnóstico genético. Identificamos que una de las familias iniciales de esta cohorte tenía una mutación en el FZD2 gene.”
FZD2 ahora se sabe que es uno de los genes conocidos vinculados al síndrome de Robinow autosómico dominante. Al igual que los otros genes de este grupo, FZD2 produce una proteína involucrada en el envío de señales que las células usan para organizarse en tejidos. En su estudio, el profesor Stottmann y sus colegas utilizaron la tecnología de edición del genoma CRISPR/Cas9 para inducir mutaciones en una región precisa de Fzd2, reproduciendo los tipos específicos de mutaciones encontradas en pacientes humanos. Los investigadores encontraron que los ratones con estas mutaciones tenían malformaciones faciales y esqueléticas parecidas a las observadas en los pacientes, incluyendo paladar hendido y extremidades de menos de la mitad del tamaño normal.
Los investigadores predijeron que este tipo de Fzd2 las mutaciones interrumpirían la señalización y obstaculizarían el crecimiento esquelético. Para rescatar las señales faltantes, los científicos intervinieron tratando a ratones preñados con un fármaco que estimula la vía de señalización.
Este fármaco es una opción atractiva porque creemos que sabemos cómo funciona y un trabajo anterior había demostrado que podría rescatar el paladar hendido en un modelo de ratón”.
Profesor Rolf Stottmann
Sorprendentemente, encontraron que los cachorros expuestos a la droga tenían extremidades significativamente más largas que los ratones modelo no tratados.
El éxito de estos experimentos en ratones sugiere que el fármaco también podría utilizarse como tratamiento terapéutico en pacientes humanos. “La idea de tratar los huesos de las extremidades médicamente en lugar de quirúrgicamente es una prueba de principio realmente importante, que demostramos en este estudio”. dijo el profesor Stottmann, “estamos muy emocionados de probar si esto podría funcionar en el contexto de otros genes asociados con el síndrome de Robinow autosómico dominante”.
Fuente:
Referencia de la revista:
Liegel, RP, et al. (2023) Intervención terapéutica exitosa en nuevos modelos de ratón con malformaciones congénitas asociadas a frizzled 2. Desarrollo. doi.org/10.1242/dev.201038.
