Nuevos linajes del virus del Zika muestran una mejor forma física


Las infecciones por el virus del Zika se han convertido en una epidemia local en las Américas en varios momentos en el pasado reciente. Un estudio reciente intentó explorar si esto se debía a un aumento de las características de transmisibilidad por mutación o recombinación.

Estudio: Los análisis genómicos y fenotípicos sugieren diferencias moderadas de aptitud física entre los linajes del virus del Zika.  Crédito de la imagen: NIAIDEstudiar: Los análisis genómicos y fenotípicos sugieren diferencias de aptitud moderadas entre los linajes del virus del Zika. Crédito de la imagen: NIAID

Introducción

El virus Zika infectó a aproximadamente 100 millones de personas durante la epidemia de 2014 en las Américas. Se sabe que causa microcefalia en el 7% de los recién nacidos de madres infectadas durante el embarazo, con defectos neurológicos u oculares en otro seis por ciento.

Estos efectos se informaron solo a partir de este momento. Esto llevó a la hipótesis de que “el virus adquirió mutaciones que aumentaron la virulencia” y que “adaptado a mosquitos o humanos, lo que puede haber facilitado su expansión explosiva por las Américas.”

El estudio actual, publicado en la revista PLOS Enfermedades Tropicales Desatendidastuvo como objetivo explorar la posible adaptación fenotípica del virus Zika para aumentar su transmisibilidad y virulencia en las Américas.

Primero, los científicos analizaron las secuencias genómicas de los virus Zika a partir de una serie de muestras tomadas durante la epidemia de 2015-16. Luego, identificaron linajes que podrían haber surgido durante este tiempo, buscando diferencias en la aptitud.

Los investigadores también produjeron curvas de crecimiento para los linajes del virus Zika mediante el uso de doce virus Zika modificados con material genético recombinante para representar linajes específicos del virus. Estos virus infectaron células humanas de varias líneas, así como células vivas Aedes aegypti mosquitos, que son el principal vector de este virus.

Muchos de los mosquitos alimentados con harinas de sangre infecciosa que contenían uno de los clados no mostraron la presencia del virus en su saliva, quizás porque algunos de los clados tenían títulos bajos del virus, lo que limitaba la concentración de virus en todas las comidas de sangre. Para compensar, los investigadores usaron inyecciones intratorácicas de cada uno de los 12 clados del virus Zika en mosquitos hembra.

13 linajes principales del virus del Zika definidos por mutaciones no sinónimas.  (a) Filogenia Zika dividida en 13 linajes definidos por mutaciones no sinónimas.  Gran estrella roja y blanca: ubicación del clon infeccioso inicial en el que se introdujeron mutaciones específicas.  Cajas blancas: mutaciones no sinónimas introducidas en el clon infeccioso inicial para modelar cada linaje.  Flechas rojas: mutaciones no sinónimas que definen el linaje y que fueron revertidas a sus estados ancestrales.  (b) Proporciones de clados que circulan en países de América y Asia.  Los tamaños de tarta representan el número de secuencias.  (Mapa elaborado con el mapa base de las costas de Natural Earth). Frecuencias temporales de aislamientos de ZIKV secuenciados en las Américas (c), América del Norte (incluidos el Caribe y América Central) (d), América del Sur (e) con intervalos de confianza del 95 %.  Timepoint 2015- representa aislamientos recolectados durante o antes de 2015. Timepoint 2017+ representa aislamientos recolectados durante o después de 2017.

13 linajes principales del virus del Zika definidos por mutaciones no sinónimas.​​​​​​​(a) La filogenia del Zika se dividió en 13 linajes definidos por mutaciones no sinónimas. Gran estrella roja y blanca: ubicación del clon infeccioso inicial en el que se introdujeron mutaciones específicas. Cajas blancas: mutaciones no sinónimas introducidas en el clon infeccioso inicial para modelar cada linaje. Flechas rojas: mutaciones no sinónimas que definen el linaje y que fueron revertidas a sus estados ancestrales. (b) Proporciones de clados que circulan en países de América y Asia. Los tamaños de tarta representan el número de secuencias. (Mapa elaborado con el mapa base de las costas de Natural Earth). Frecuencias temporales de aislamientos de ZIKV secuenciados en las Américas (C)América del Norte (incluidos el Caribe y América Central) (d)Sudamerica (mi) con intervalos de confianza del 95%. Timepoint 2015- representa aislamientos recolectados durante o antes de 2015. Timepoint 2017+ representa aislamientos recolectados durante o después de 2017.

¿Qué mostró el estudio?

Los resultados del estudio muestran que pueden haber surgido 13 clados significativos durante la epidemia del virus del Zika de 2015-16, y finalmente se encontraron trece clados basados ​​en 17 mutaciones únicas. De estos, el clado E parece haber aumentado en frecuencia, pero ninguno fue lo suficientemente dominante como para quedar fijo.

Los virus infectantes dieron lugar a dos linajes, el clado B y el clado E, con una capacidad replicativa aumentada tras la infección en células primarias humanas. No se observó ninguna divergencia correspondiente dentro de los mosquitos infectados. Ambos métodos de infección por mosquitos no mostraron diferencias de transmisión entre ninguno de los clados.

En particular, “ninguno de nuestros linajes del virus del Zika con aptitud replicativa mejorada desplazó a los linajes ancestrales durante la epidemia.”

El aumento de la aptitud replicativa se asoció con las mutaciones del clado E y el clado B, específicamente NS1-G100A, NS3-M572N y NS5-R525C en el clado E y (NS1-M349V en el clado B. La asociación entre la mutación del clado E NS1-G100A y mejor La aptitud replicativa fue informada anteriormente por otros investigadores en células de ratón, pero su función correspondiente en células humanas debe validarse en estudios futuros.

El clado E se encuentra en la mayor parte de América Central, mientras que el clado B fue una variante brasileña temprana.

La sustitución prM-S17N diferencia el linaje PA2 del virus Zika del clado A, pero no confiere aptitud o virulencia explícitas al virus. Sin embargo, dado que la mutación NS3-Y584H también define el linaje PA2, los efectos independientes de estas mutaciones en el fenotipo no pudieron analizarse por separado en este estudio.

Los investigadores también identificaron cinco sitios de sustitución de aminoácidos que pueden definir nuevos linajes y encontraron posible evidencia de presiones de selección positivas. Significativamente, encontraron que esto era cierto en el sitio de la mutación NS1-M349V que define al clado B, mostrando este clado una alta aptitud replicativa en células humanas.

La separación de los experimentos de aptitud en células humanas y mosquitos descartó la posibilidad de analizar los cambios en la aptitud replicativa que ocurren durante un ciclo natural de transmisión. Sin embargo, permitieron el estudio del curso completo sobre el cual surgieron nuevos linajes en estos dos organismos. Algunos de estos linajes también pueden ser relevantes en la transmisión natural, especialmente porque los dos que tienen una mayor aptitud replicativa no tienen efectos negativos en ninguna de las líneas.

Por otro lado, se observó que surgieron muchas alteraciones fenotípicas específicas de ciertos linajes a lo largo de la epidemia de Zika, pero pocas se solucionaron. Los dos linajes con mayor aptitud en un huésped pueden tener menor aptitud en el otro, lo que limita su supervivencia y transmisión. Además, la falta de mutaciones de la envoltura en los 13 linajes principales identificados en este estudio sugiere que la evasión inmune o las variantes de escape no se han arraigado durante esta epidemia.

¿Cuáles son las implicaciones?

Dos linajes aparecieron durante la infección de mosquitos y células humanas. El mecanismo para el surgimiento de los cinco linajes durante este período parece ser la evolución adaptativa. Curiosamente, esto no condujo al surgimiento de linajes más aptos que desplazaran a los menos aptos. Los estudios futuros deberían analizar los resultados de las mutaciones que definen estos linajes con respecto a sus efectos fenotípicos.

La importancia fundamental de estos linajes en la supervivencia y transmisión del virus del Zika en la naturaleza aún debe estudiarse debido a la naturaleza de laboratorio de los experimentos de este estudio. Sin embargo, el fuerte acuerdo entre las diferencias en la aptitud replicativa entre todas las líneas celulares humanas infectadas con el virus sugiere que estos efectos pueden mantenerse en un amplio espectro de tejidos humanos.

En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que, si bien el virus del Zika probablemente adquirió cambios fenotípicos durante la epidemia de 2015-2016 a medida que evolucionaba en respuesta a nuevos entornos en las Américas, es poco probable que estos cambios hayan tenido un impacto significativo en el curso de la epidemia..”

El estudio proporciona un marco de detección para las diferencias en el estado físico durante una epidemia y sugiere varios cambios en el fenotipo viral durante este período, aunque sin un efecto significativo en el curso del brote. Si tales cambios pueden mantenerse bajo vigilancia en esos momentos, la propagación y la gravedad de la enfermedad podrían mitigarse más fácilmente.

Creemos que este marco se puede aplicar para estudiar la evolución fenotípica durante futuras epidemias causadas por virus de ARN emergentes..”



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