Los virus utilizan el repertorio molecular de la célula huésped para replicarse. Investigadores del Clúster de Excelencia ImmunoSensation2 de la Universidad de Bonn, junto con investigadores japoneses, quieren aprovechar esto para el tratamiento de la influenza. El equipo dirigido por el Prof. Hiroki Kato del Instituto de Inmunología Cardiovascular del Hospital Universitario de Bonn ha identificado un compuesto que inhibe la propia metiltransferasa MTr1 del cuerpo, lo que limita la replicación de los virus de la gripe. El compuesto demostró ser efectivo en preparaciones de tejido pulmonar y estudios en ratones y mostró efectos sinérgicos con medicamentos contra la influenza ya aprobados. El estudio se publica ahora en la revista Ciencia.
Para replicarse, los virus necesitan una célula huésped. Allí introducen su información genética en forma de ácidos nucleicos ADN o ARN. Estos planos moleculares se utilizan en la célula huésped para producir nuevos virus. Para distinguir los ácidos nucleicos extraños de los propios, la célula utiliza una especie de sistema de etiquetado. El propio ARN, por ejemplo, está etiquetado con una tapa molecular que lo identifica como no peligroso. Esto permite que el sistema inmunológico reaccione específicamente a las amenazas.
La gorra robada
La tapa molecular es un nucleósido metilado: una pequeña molécula unida al final de la cadena de ARN. Etiquetado de esta manera, el ARN no desencadena una respuesta inmune. Sin embargo, si hay ARN en la célula que carece de la estructura de caperuza, el receptor inmunitario RIG-I lo reconoce y alerta al sistema inmunitario. Para escapar de esto, los virus de la influenza han desarrollado un mecanismo especial. Roban la capa molecular de las moléculas de ARN celular y la transfieren a su propio ARN. Este proceso se llama cap-snatching.
La gripe requiere enzima celular para la replicación
La enzima MTr1 proporciona ARNm celular con una estructura de caperuza y, por lo tanto, funciona como la célula “ácido nucleico etiquetador”. El equipo dirigido por el Prof. Hiroki Kato del Instituto de Inmunología Cardiovascular del Hospital Universitario de Bonn ahora ha podido demostrar cuánto dependen los virus de influenza de la función de la enzima MTr1. “Mientras que otros virus, como el SARS- CoV-2, son capaces de tapar sus moléculas de ARN por sí mismos, los virus de la influenza confían en robar las tapas existentes”, dice Yuta Tsukamoto, autor principal del artículo. “Si la función de MTr1 se interrumpe en la célula, no hay tapas disponible para transferir al ARN viral.” La actividad de MTr1 es, por lo tanto, esencial para la replicación del virus de la influenza en la célula.
Nuevo inhibidor inhibe la replicación del virus
Los investigadores quieren aprovechar esta dependencia para el tratamiento de las infecciones gripales. Para ello, buscaron inhibidores que inhibieran específicamente MTr1. El equipo investigó cómo las sustancias en el tejido infectado afectan la cantidad de partículas virales producidas. Los investigadores probaron esto tanto en modelos de ratón como en preparaciones de tejido pulmonar humano. Estos llamados explantes de pulmón provienen de pacientes que se han sometido a una cirugía de pulmón.
Entre miles de candidatos, pudimos identificar una molécula que inhibe MTr1 en explantes de pulmón humano y también in vivo en ratones, lo que reduce la replicación de la influenza”.
Prof. Hiroki Kato, Miembro del Grupo de Excelencia ImmunoSensation2, Universidad de Bonn
El inhibidor es un derivado de un producto natural llamado trifluorometil tubercidina (TFMT), que es producido por bacterias del género Streptomyces. “Esperamos que este estudio conduzca al desarrollo de nuevos tratamientos para la influenza”, dice el Prof. Hiroki Kato. En el presente estudio, los investigadores ya pudieron demostrar que TFMT funciona junto con medicamentos aprobados contra las infecciones por influenza. Incluso fue posible mostrar un claro efecto sinérgico con respecto al número de partículas virales producidas en el tejido.
Instituciones participantes y financiación:
Además de la Universidad de Bonn y el Hospital Universitario de Bonn, en el estudio participaron la Universidad de Hokkaido (Japón), el Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas de Tokio (Japón), el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología Industriales Avanzadas de Tokio (Japón), la Universidad de Tsukuba (Japón), la Universidad de Aarhus (Dinamarca), la Academia Sinica Taipei (Taiwán), así como las Universidades de Münster, Marburg y Freiburg, la Universidad Técnica de Munich y el Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF). El trabajo fue apoyado por la Fundación Alemana de Investigación (DFG) y la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (JSPS)
Fuente:
Referencia de la revista:
Tsukamoto, Y., et al. (2023) La inhibición de la metiltransferasa de ARN celular anula la replicación y la limitación del virus de la influenza. Ciencia. doi.org/10.1126/science.add0875.
