Los investigadores identifican un nuevo factor de riesgo genético para la degeneración macular relacionada con la edad



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Investigadores de la Universidad de Tel Aviv identificaron un nuevo factor de riesgo genético para la enfermedad ocular compleja AMD (La degeneración macular relacionada con la edad), una de las principales causas de pérdida de la vista a una edad avanzada. Por primera vez, los investigadores identificaron proteínas que juegan un papel clave en el desarrollo y funcionamiento del tejido afectado por la enfermedad, encontraron sus sitios exactos en el genoma y descubrieron la conexión entre las variaciones en estas regiones genómicas y el riesgo de AMD . Los investigadores: “El nuevo descubrimiento mejora nuestra comprensión de la función previamente desconocida de las regiones genómicas fuera de los genes. El método que aplicamos puede permitir el desciframiento de mecanismos genéticos adicionales involucrados en varias enfermedades genéticas complejas”.

El estudio fue dirigido por la Prof. Ruth Ashery-Padan y el Prof. Ran Elkon y sus equipos de investigación, Mazal Cohen Gulkar, Naama Mesika, Ahuvit David y May Eshel, del Departamento de Genética Molecular Humana y Bioquímica de la Facultad de Medicina de Sackler. y la Escuela de Neurociencia Sagol de la Universidad de Tel Aviv. El artículo fue publicado en PLOS Biology.

Uno de los mayores desafíos en la investigación genética actual es descifrar los mecanismos genéticos de enfermedades complejas causadas por una combinación de varios factores genéticos y ambientales diferentes (en lugar de un defecto identificable en un solo gen). La diabetes, las enfermedades intestinales y diversas enfermedades mentales son solo algunos ejemplos. En nuestro estudio, elegimos centrarnos en AMD, que causa la degeneración de la retina central, una de las principales causas de pérdida de visión a una edad avanzada en los países desarrollados”.


Prof. Ruth Ashery-Padan, Universidad de Tel Aviv

El Prof. Elkon agrega: “La AMD tiene un componente genético significativo. Los estudios que comparan los genomas de personas con y sin AMD (así como una gama de otras enfermedades genéticas complejas) han encontrado diferencias en varias regiones genómicas, probablemente asociadas con factores de riesgo para la Sin embargo, estas diferencias no se detectaron en ningún gen específico, sino en las extensas regiones que se extienden entre los genes, cuyas funciones y modos de operación aún se desconocen en gran medida. De hecho, los estudios comparativos han identificado regiones genómicas completas que probablemente son relacionados con la enfermedad, pero no pudieron identificar ninguna característica específica en estas regiones y definirla como un factor de riesgo. Nuestro estudio abordó este problema”.

El estudio se centró en las células de una capa de tejido llamada epitelio pigmentado de la retina (RPE), que soporta los fotorreceptores en la retina y es esencial para su desarrollo inicial, así como para su supervivencia a lo largo de la vida de un individuo. Según los investigadores, este tejido se ve afectado desde las primeras etapas de la AMD.

Prof. Ashery-Padan: “Primero, queríamos comprender el mecanismo genético que activa y regula la actividad específica de las células del epitelio pigmentado. A través de una serie de experimentos, eliminando diferentes proteínas tanto en un modelo de ratón como en células humanas, identificamos dos proteínas clave, LHX2 y OTX2, que juntas dictan la expresión de muchos genes exclusivos de este tejido. Las proteínas actúan como activadores transcripcionales, uniéndose a sitios reguladores específicos en el genoma para determinar qué genes se expresarán en una célula en particular”.

El siguiente desafío fue mapear las ubicaciones precisas de las dos proteínas en el genoma. Los investigadores utilizaron la tecnología innovadora ChIP-seq, un método de secuenciación de ADN que identifica los sitios de unión donde las proteínas se unen al ADN. Prof. Elkon: “Descubrimos que los sitios de unión de las dos proteínas estaban bastante cerca uno del otro. Además, estos mismos sitios se habían identificado previamente como relacionados con factores de riesgo para AMD (es decir, secuencias que mostraban diferencias entre personas con y sin AMD). Suponemos que debido a los cambios en las secuencias de ADN en estas regiones genómicas, las proteínas transcripcionales no pueden encontrar y unirse fácilmente a sus sitios de unión. Esto reduce la expresión del gen cercano regulado por las proteínas transcripcionales, que codifica un canal iónico conocido como importante para la función ocular. La disminución en la actividad del gen afecta a todo el tejido, lo que aumenta el riesgo de desarrollar AMD”.

La profesora Ashery-Padan resume el estudio: “En nuestro estudio, identificamos dos proteínas relacionadas con los factores de riesgo de la compleja enfermedad ocular genética AMD. Además, por primera vez, pudimos mapear los sitios genómicos exactos de estas proteínas. y descubrió que operan en una región previamente identificada como relacionada con los factores de riesgo de AMD.Nuestros hallazgos brindan una nueva visión de un problema previamente sin resolver: las funciones y el modo de operación de las secuencias genómicas ubicadas fuera de los genes, y cómo están involucradas en procesos complejos. enfermedades genéticas. Creemos que nuestra nueva metodología de investigación permitirá la identificación y el mapeo de muchos otros mecanismos genéticos relacionados con la DMRE y otras enfermedades genéticas complejas”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Cohen-Gulkar, M., et al. (2023) El módulo regulador transcripcional LHX2-OTX2 controla la diferenciación del epitelio pigmentado de la retina y subyace al riesgo genético de degeneración macular relacionada con la edad. PLOS Biología. doi.org/10.1371/journal.pbio.3001924.



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