Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud han descubierto una nueva condición neurológica caracterizada por problemas con la coordinación motora y el habla. Informan de sus hallazgos en npj Genomic Medicine.
Los científicos del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI) y el Programa de Enfermedades No Diagnosticadas (UDP) de los NIH identificaron a tres niños con la afección, dos hermanos y un niño no relacionado. Los tres niños tenían problemas con la coordinación motora y el habla, y un niño tenía anomalías en el cerebelo, la parte del cerebro involucrada en el movimiento complejo, entre otras funciones. Además, todos los niños tenían mutaciones en ambas copias del ATG4D gene.
ATG4D ayuda en el proceso de limpieza celular llamado autofagia, que las células utilizan para descomponer y reciclar las proteínas dañadas y otras piezas defectuosas de la célula para mantenerse saludables. La autofagia es un proceso fundamental utilizado por las células de todo el cuerpo, pero las neuronas dependen particularmente de la autofagia para sobrevivir. Sin embargo, poco se sabe acerca de cómo ATG4D contribuye a la salud de las neuronas.
La primera inclinación de ATG4DLos efectos de en la salud del cerebro provienen de un estudio de 2015 en el que los investigadores identificaron una enfermedad neurológica genética entre los perros Lagotto Romagnolo, una raza italiana conocida por sus pelajes esponjosos y sus habilidades para cazar trufas. Los perros afectados tenían un comportamiento anormal, atrofia del cerebelo, problemas con la coordinación motora y el movimiento de los ojos y ATG4D mutaciones
Si bien este estudio de 2015 revitalizó el interés de la investigación en ATG4D‘s en el cerebro, los científicos aún tenían que conectar ATG4D a cualquier enfermedad neurológica en humanos.
“Entre las enfermedades genéticas, hemos resuelto muchas de las cosas más fáciles”, dijo May Christine Malicdan, MD, Ph.D., científica del personal del NHGRI y autora principal del estudio. “Ahora, estamos alcanzando los frutos superiores; genes como ATG4D que son más difíciles de analizar -; y tenemos las herramientas genómicas y celulares para hacerlo”.
Los análisis computacionales predijeron que los tres niños ATG4D las mutaciones producirían proteínas disfuncionales. Sin embargo, otros tres genes en el genoma humano cumplen funciones muy similares para ATG4D, y en algunas células, estos otros genes pueden compensar la pérdida de ATG4D.
Si bien todas las células del cuerpo comparten el mismo genoma, algunos genes son más importantes para ciertas células. Cuando los investigadores estudiaron los niños ATG4D mutaciones en células de la piel, las variantes no afectaron el proceso de reciclaje de las células, pero esto puede no ser cierto en el cerebro.
“El cerebro es muy complejo y las neuronas tienen funciones muy especializadas. Para adaptarse a esas funciones, diferentes neuronas usan diferentes genes, por lo que los cambios en los genes redundantes pueden tener un gran impacto en el cerebro”, dijo Malicdan.
Para simular células que dependen más de ATG4Dlos investigadores eliminaron genes similares en células cultivadas en el laboratorio y luego insertaron los genes de los niños ATG4D mutaciones Los investigadores determinaron las células con los niños ATG4D Las mutaciones no pudieron llevar a cabo los pasos necesarios para la autofagia, lo que indica que los síntomas de los niños probablemente sean causados por un reciclaje celular insuficiente.
Aún así, mucho sobre ATG4D permanece desconocido. “Solo tenemos una vista panorámica de muchos procesos celulares importantes como la autofagia”, dijo Malicdan. Una enfermedad rara que involucra cambios en un gen puede ayudar a descifrar cómo actúa ese gen en un proceso celular muy importante.
Otros componentes de la autofagia están involucrados en trastornos neurológicos comunes, como la enfermedad de Alzheimer. El conocimiento de este raro trastorno neurológico podría conducir a nuevas vías de investigación sobre ATG4D‘s participación en condiciones más comunes.
“Esa es la pregunta del millón de dólares en la investigación de enfermedades raras”, dijo Malicdan. “Las enfermedades raras pueden ayudarnos a comprender las vías biológicas, para que podamos comprender mejor cómo esas vías contribuyen a otras afecciones raras y comunes”.
Los investigadores y médicos de los NIH continúan trabajando con los niños en este estudio, y los investigadores tienen como objetivo identificar a más pacientes. Los tratamientos están a muchos pasos de distancia, pero al aprender más sobre ATG4D y la autofagia, los investigadores pueden desarrollar nuevos tratamientos para esta afección y otras que involucren las vías de la autofagia.
Fuente:
Referencia de la revista:
