De todos los factores de riesgo genéticos conocidos para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, el más fuerte es un gen para la proteína llamada ApoE4. Las personas con una copia de este gen tienen 3,5 veces más probabilidades, en promedio, de desarrollar Alzheimer que otras, y aquellas con dos copias enfrentan un riesgo 12 veces mayor. Sin embargo, aún no está claro exactamente cómo ApoE4 aumenta el riesgo de Alzheimer.
Múltiples tipos de células en el cerebro producen ApoE4; parte de ella es producida por neuronas, pero otras células cerebrales llamadas glía la producen en cantidades más altas. Por ese motivo, la mayoría de las investigaciones anteriores sobre esta proteína se han centrado en la ApoE4 de la glía.
Ahora, los investigadores de los Institutos Gladstone están poniendo un foco más brillante en la ApoE4 producida por las neuronas. En un estudio publicado en la revista Naturaleza Envejecimientodemostraron en ratones que la ApoE4 de las neuronas desempeña un papel mucho más importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer de lo que se pensaba anteriormente.
Esta investigación podría ser un punto de inflexión en el campo de la investigación de ApoE. Nuestros hallazgos sugieren una oportunidad para explorar nuevos tratamientos que se dirijan específicamente a la ApoE4 neuronal para proteger contra la enfermedad de Alzheimer”.
Yadong Huang, MD, PhD, investigador principal de Gladstone, autor principal del estudio
ApoE4 es en realidad una de las tres versiones de la proteína ApoE, que se encuentra en el cuerpo de cada persona. La mayoría de las personas tienen la versión “saludable”, ApoE3, mientras que alrededor del 12 por ciento tienen la versión protectora contra el Alzheimer, ApoE2. Pero alrededor del 25 por ciento de los norteamericanos tienen una copia del gen de ApoE4 y hasta el 3 por ciento tiene dos copias.
La mayor parte de la ApoE en nuestro cerebro es producida por un tipo de célula glial llamada astrocitos, e investigaciones previas sugirieron que la ApoE4 astrocítica contribuye a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la evidencia de Huang y sus colegas ha insinuado durante varios años que la ApoE4 de las neuronas puede desempeñar un papel aún más importante.
“En condiciones normales, las neuronas no producen mucha ApoE, pero cuando están bajo estrés o en respuesta a una lesión, aumentan rápidamente la producción de esta proteína”, dice Huang, quien también es director del Centro para el Avance Traslacional en Gladstone. y profesor de neurología y patología en UC San Francisco (UCSF). “Es por eso que estamos muy interesados en ApoE4 neuronal en condiciones de enfermedad”.
Para comprender mejor el papel de la proteína, su equipo creó un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer en el que el gen ApoE del ratón fue reemplazado por el gen humano para ApoE4 o ApoE3. Los ratones también portan una forma única de la proteína tau humana que se acumula en el cerebro con el envejecimiento, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Es importante destacar que, en los ratones modificados genéticamente, la producción de ApoE por parte de las neuronas podría eliminarse selectivamente, al tiempo que se preserva la producción de ApoE por parte de otros tipos de células, lo que permite a los científicos examinar exactamente cómo la eliminación de ApoE4 neuronal afecta la progresión de la enfermedad en ratones que imitan la enfermedad de Alzheimer.
Sorprendentes resultados de protección
Los científicos encontraron que la eliminación de ApoE4 de las neuronas redujo muchos cambios cerebrales que se asemejan a la enfermedad de Alzheimer.
En los modelos, la eliminación de ApoE4 neuronal redujo la acumulación anormal de tau en más del 80 por ciento. También protegió contra la pérdida de neuronas y el encogimiento del hipocampo, una parte del cerebro crucial para la formación de la memoria que degenera en pacientes con Alzheimer.
Además, la eliminación de ApoE4 neuronal protege contra la pérdida de vainas de mielina, capas aislantes que protegen a las neuronas y ayudan a que sus señales eléctricas viajen más rápido. Redujo la sobreexcitación de las neuronas, que a menudo ocurre en la enfermedad de Alzheimer, y disminuyó las reacciones anormalmente intensas de células gliales-;Contribuyentes clave a la degeneración-;comúnmente visto en la enfermedad.
“Estas amplias reducciones en la patología fueron sorprendentes, especialmente porque la ApoE4 neuronal solo representa una pequeña porción de la ApoE producida en el cerebro”, dice Nicole Koutsodendris, PhD, autora principal del estudio y exalumna de posgrado en el laboratorio de Huang en Gladstone y en el programa de Biología de Células Madre y Desarrollo en UCSF.
“Nuestros resultados sugieren fuertemente que la ApoE4 neuronal es fundamental para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en los portadores de ApoE4”, dice Huang.
Una nueva dirección para el desarrollo de fármacos
Si bien algunos medicamentos y otros tratamientos pueden retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer o ayudar a tratar los síntomas, todavía no existe una cura. Y los pacientes necesitan urgentemente soluciones.
Al establecer un papel clave de ApoE4 neuronal, el equipo de Huang abre nuevas posibilidades para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, podrían desarrollarse fármacos o estrategias de edición de genes para bloquear los mecanismos responsables de la producción de ApoE4 dentro de las neuronas.
“9/”, dice Huang. “Abren nuevas y emocionantes oportunidades para el desarrollo de mejores fármacos o estrategias para tratar esta devastadora enfermedad”.
Fuente:
Referencia de la revista:
Koutsodendris, N., et al. (2023) La eliminación de APOE4 neuronal protege contra la gliosis mediada por tau, la neurodegeneración y los déficits de mielina. Envejecimiento de la naturaleza. doi.org/10.1038/s43587-023-00368-3.
