Los científicos de Scripps Research, con colaboradores en Japón, han descubierto cómo una forma “envenenada” de una proteína podría desencadenar una cascada de eventos que fomentan el crecimiento de algunos tipos de cáncer. La investigación, publicada en Comunicaciones de la naturaleza el 4 de febrero, también desencadenó el desarrollo de un candidato a fármaco que puede revertir la proteína a su forma normal. En ratones con cáncer de colon, el fármaco impidió o ralentizó drásticamente la formación de tumores.
“Este es un vínculo potencialmente muy importante y farmacológico entre el medio ambiente, los genes y el cáncer”, dice el autor principal Stuart Lipton, MD, PhD, profesor y presidente de la Step Family Foundation en el Departamento de Medicina Molecular de Scripps Research y neurólogo clínico en La Jolla, California
El estudio fue una colaboración con un equipo dirigido por Takashi Uehara en la Universidad de Okayama en Japón.
El grupo de investigación de Lipton descubrió previamente un proceso llamado proteína S-nitrosilación, en el que una molécula relacionada con el óxido nítrico (NO) se une a los átomos de azufre dentro de las proteínas para cambiar las funciones de esas proteínas. El NO se encuentra naturalmente dentro del cuerpo y se produce en respuesta a la inflamación. Pero también puede formarse a partir de nitratos y nitritos que se comen (en forma de carnes procesadas) o se inhalan (a través del humo del cigarrillo o la contaminación del aire). Recientemente, el equipo mostró cómo la S-nitrosilación podría contribuir a la enfermedad de Alzheimer, así como a la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Lou Gehrig (ELA) y algunas formas de autismo.
Por otra parte, los científicos saben que proteínas llamadas ADN metiltransferasas (un proceso conocido como control epigenético de la expresión génica) pueden activar o desactivar muchos genes. Cuando estas proteínas agregan un grupo metilo, una especie de marcador químico, a una hebra de ADN, evitan que se activen los genes cercanos. En algunos tipos de cáncer, esos “silenciadores” de metilo se eliminan y los genes involucrados en el crecimiento y la propagación del tumor se activan de manera anormal.
Si bloquea la metilación, los genes se activan cuando no deberían hacerlo, y se sabe que eso es un importante impulsor de algunos tipos de cáncer. Pero nadie conocía el desencadenante principal de este proceso”.
Stuart Lipton, MD, PhD, autor principal
En el trabajo, Lipton, junto con el investigador de Scripps Research Tomohiro Nakamura y sus colegas en Japón, demostraron que cuando la ADN metiltrasferasa 3B (DNMT3B) está S-nitrosilada, lo que puede suceder en presencia de altos niveles de NO, ya no agrega grupos metilo al ADN. Esto luego permite que ciertos genes que causan cáncer se activen. Los hallazgos sugieren una forma en que las carnes procesadas, la contaminación del aire, el humo del cigarrillo y la inflamación, todos vinculados a algunas formas de cáncer, podrían convertir DNMT3B en su forma promotora del cáncer.
“Es como una forma envenenada de DNMT3B”, dice Lipton.
El grupo continuó demostrando que cuando DNMT3B se “envenena” de esta manera, los niveles de expresión de 173 genes diferentes en las células humanas cambian. Entre estos genes se encuentra Ccnd2que ya se sabía que estaba involucrado en la formación de cánceres gástricos y de colon en humanos.
Luego, el grupo de investigación en Japón diseñó un fármaco que evitaría que DNMT3B se nitrosilara en S, pero no bloquearía su función normal ni afectaría la nitrosilación de S de ninguna otra proteína. Esto evitó que el NO, incluso cuando estaba presente en niveles altos, convirtiera DNMT3B en la forma “envenenada”.
Los equipos de Lipton y Uehara descubrieron que el fármaco, conocido como DBIC, evitaba que las células de colon precancerosas aisladas se convirtieran en cáncer de colon en toda regla en el laboratorio. Además, cuando administraron DBIC a ratones propensos al cáncer de colon, el fármaco prácticamente evitó la formación de tumores, incluso cuando la inflamación producía altos niveles de NO.
Los investigadores creen que la nitrosilación S de DNMT3B probablemente esté asociada con otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de cerebro y de mama. Están planeando más investigaciones sobre la lista completa de genes que se ven afectados por el DNMT3B S-nitrosilado.
“Todavía no conocemos la panoplia completa de tipos de tumores con los que podría estar asociado este interruptor molecular”, dice Lipton. “Perseguiremos eso en el futuro, además de tratar de mover DBIC hacia ensayos clínicos en humanos”.
Fuente:
Referencia de la revista:
Okuda, K., et al. (2023) Papel fundamental para la S-nitrosilación de la ADN metiltransferasa 3B en la regulación epigenética de la tumorigénesis. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-023-36232-6.
