Los científicos desarrollan un marcador para la respuesta a la terapia en la leucemia mieloide aguda

Con la combinación de los fármacos Venetoclax y 5-Azacitidina, se dispone desde hace varios años de una alternativa nueva, eficaz y más tolerable a la quimioterapia para el tratamiento de la LMA. Pero para algunos pacientes, la combinación de medicamentos no funciona. Los médicos y científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer, el Instituto de Células Madre de Heidelberg HI-STEM y el Hospital Universitario de Heidelberg ahora han desarrollado un marcador para la respuesta a la terapia: solo cuando las células madre de la leucemia expresan una combinación específica de proteínas que inhiben la muerte celular, los pacientes responden a la nueva terapia.

La leucemia mieloide aguda (LMA) es la forma más común y muy agresiva de cáncer de sangre en adultos. Hasta hace poco, solo se disponía de quimioterapia de dosis alta para tratar la enfermedad. Pero para aproximadamente la mitad de los afectados, especialmente personas mayores o frágiles, este angustioso tratamiento está fuera de discusión.

El agente Venetoclax está aprobado desde hace varios años. La supervivencia de las células de AML depende de ciertas proteínas que suprimen la muerte celular programada: la apoptosis. Venetoclax inhibe específicamente la proteína antiapoptótica BCL-2, que las células leucémicas utilizan para protegerse de la muerte celular, manteniendo así la AML bajo control. Una combinación de Venetoclax y el fármaco epigenético 5-azacitidina (Ven/Aza) se tolera comparativamente bien y ha mejorado significativamente el tratamiento de pacientes para quienes la quimioterapia en dosis altas no es una opción.

Por lo tanto, actualmente se está investigando si esta combinación de fármacos también es adecuada como tratamiento de primera línea en pacientes con LMA más jóvenes o en buen estado físico, lo que les ahorraría la necesidad de quimioterapia en dosis altas. Sin embargo, no todos los pacientes con AML responden a la combinación de medicamentos. En algunos casos, las células leucémicas son resistentes desde el principio. “Hasta ahora, no ha habido marcadores predictivos que puedan predecir de manera confiable una respuesta a Venetoclax”, dice Andreas Trumpp, jefe de departamento del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y director de HI-STEM en Heidelberg.

Junto con colegas del Hospital Universitario de Heidelberg, Alexander Waclawiczek, Aino-Maija Leppä y Simon Renders en el equipo de Trumpp ahora buscaron características en muestras de sangre y médula ósea de pacientes con LMA tratados con Ven/Aza que se correlacionan con la respuesta a la terapia. Los investigadores encontraron que una pequeña población de células que presentan características de las células madre de la leucemia es responsable de la respuesta a la terapia. Si estas células expresan una combinación específica de proteínas en la familia BCL-2, la combinación Ven/Aza puede desencadenar la muerte celular programada en las células madre de la leucemia, deteniendo la LMA.

BCL-2, un conocido inhibidor de la apoptosis, es miembro de una familia de proteínas implicadas en la regulación de la muerte celular programada. El equipo de investigación de Heidelberg descubrió que no es solo la cantidad de BCL-2 en las células madre de la leucemia lo que determina la respuesta Ven/Aza, sino que lo importante es la proporción cuantitativa de ciertos miembros de la familia BCL-2. Basándose en esta observación, derivaron la denominada “puntuación MAC” (“puntuación combinatoria de los mediadores de la apoptosis”), que expresa la relación cuantitativa de las proteínas BCL-2, BCL-xL y MCL-1 en las células madre de AML y puede determinarse por citometría de flujo. Cuanto mayor sea la puntuación, mayor será la duración del éxito del tratamiento.

Por lo tanto, podemos proporcionar una prueba económica que brinda información confiable después de unas pocas horas sobre si una LMA está respondiendo a Ven/Aza y, por lo tanto, si se puede evitar la quimioterapia de dosis alta estresante”.

Andreas Trumpp, líder del estudio

La prueba se puede realizar en cualquier laboratorio de hematología bien equipado para determinar la mejor forma de tratamiento posible para pacientes con leucemia”. Junto con Carsten Müller-Tidow en el Hospital Universitario V de Heidelberg, los resultados se evaluarán más en estudios clínicos prospectivos antes de la prueba puede encontrar su camino en la atención de rutina de los pacientes con AML.