En una carta reciente publicada en Naturaleza Envejecimientolos investigadores evaluaron el impacto de la restricción calórica (RC) en el envejecimiento biológico entre los participantes del ensayo controlado aleatorio de evaluación integral de los efectos a largo plazo de reducir la ingesta de energía (CALERIE).
Fondo
Se han identificado varias terapias para aumentar el envejecimiento biológico en humanos. Los ensayos de intervención requieren de meses a años para la traducción clínica, pero los procesos relacionados con la edad tardan años o décadas en causar la enfermedad. Las medidas que pueden resumir las alteraciones de las vías biológicas asociadas con la edad pueden superar el desafío. Las medidas biológicas de cuantificación de la edad que pueden estimar futuras enfermedades, morbilidad y muerte y también detectar cambios a corto plazo asociados con la edad podrían usarse como criterios de valoración alternativos en ensayos de intervención sobre el envejecimiento.
Según la hipótesis de la gerociencia, las terapias que pueden retrasar o revertir los cambios moleculares asociados con la edad podrían prevenir o retrasar la aparición de enfermedades crónicas y aumentar la esperanza de vida. La restricción calórica al reducir la ingesta de calorías sin alterar la ingesta de nutrientes importantes podría alterar los cambios moleculares asociados con la edad, como la metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN) (ADNm) y, por lo tanto, aumentar la esperanza de vida.
Sobre el juicio
En el presente estudio, los investigadores informaron los hallazgos del ensayo CALERIE, que se realizó para evaluar el impacto de restringir la ingesta calórica en un 25,0 % durante dos años entre adultos sanos con un índice de masa corporal <27,90 kg·m−2compuesto por hombres de 21 a 50 años y mujeres premenopáusicas de 21 a 47 años).
El ensayo CALERIE se llevó a cabo en tres centros clínicos de los Estados Unidos para administrar una terapia con propiedades retardadoras del envejecimiento conocidas en animales. El ensayo comprendió 220 adultos no obesos, aleatorizados en una proporción de 2:1 a dietas de restricción calórica del 25,0% (intervención) y ad libitum dietas (control) dietas durante dos años.
Los niveles de CR se cuantificaron en función de las necesidades energéticas (determinadas semestralmente en función de los períodos de agua doblemente etiquetada (DLW) de dos semanas). Se obtuvo información del análisis de ADNm en sangre de 197 individuos, de los cuales 128 y 69 estaban en dietas CR y dietas de control, respectivamente. Los ensayos de metilación del ADN se realizaron utilizando muestras de sangre de los participantes del ensayo clínico controlado aleatorio CALERIE, y los datos se fusionaron con información secundaria del ensayo clínico.
El envejecimiento biológico se midió en función de los cambios en la metilación del ADN sanguíneo utilizando algoritmos publicados anteriormente basados en los cambios moleculares que subyacen a las pérdidas graduales de integración del sistema asociadas con la edad. Los relojes DNAm de primera generación, como el reloj Horvath y el reloj Hannum, se utilizaron para comparar muestras de individuos de diferentes edades.
El análisis por intención de tratar (ITT) se realizó utilizando relojes de metilación del ADN de segunda generación, como GrimAge y PhenoAge, que mejoraron la cuantificación del envejecimiento al enfatizar las diferencias de riesgo de muerte en lugar de las diferencias asociadas con la edad, y el reloj DunedinPACE de tercera generación para medir medir la velocidad del envejecimiento, utilizando el método de análisis de covarianza de medidas repetidas (ANCOVA).
Se utilizaron PC/relojes de PC DNAm para evaluar la confiabilidad test-retest. Se realizaron evaluaciones de seguimiento de los efectos dosis-respuesta y los efectos de tratamiento en el tratado (TOT) al año y dos años después de la intervención. Los efectos TOT se evaluaron utilizando el enfoque de variables instrumentales (IV). Los participantes del estudio también recibieron sesiones de asesoramiento conductual grupal intensivo a nivel individual una vez por semana. Los análisis de sensibilidad evaluaron las alteraciones del recuento de leucocitos por la terapia CALERIE y las diferencias en los efectos de la terapia según el sexo. El grado de pérdida de peso se comparó con una trayectoria de pérdida de peso estimada del 16 % de pérdida de peso en un año con mantenimiento posterior.
Resultados
La edad promedio de los participantes del estudio fue de 38,0 años, el 77,0% de ellos eran blancos y el 70,0% eran mujeres. Los métodos propuestos para cuantificar el envejecimiento biológico utilizados en el estudio podrían estimar el deterioro de la salud y la muerte asociados con el envejecimiento. La intervención de CALERIE retrasó el envejecimiento, según lo determinado con el reloj de metilación del ADN de DunedinPACE, pero no se observaron alteraciones significativas asociadas con la edad medidas con los relojes PhenoAge y GrimAge. Los efectos de la terapia fueron pequeños; sin embargo, el modesto retraso en el envejecimiento observado podría tener un impacto profundo en la salud pública.
El tratamiento CR redujo el DunedinPACE de los participantes en un año y el efecto se mantuvo durante dos años. No se observaron efectos dosis-respuesta utilizando los relojes GrimAge y PhenoAge; sin embargo, las personas que lograron una mayor RC experimentaron reducciones más profundas de DunedinPACE. El análisis de sensibilidad arrojó resultados similares. DunedinPACE mostró una alta confiabilidad test-retest y se correlacionó fuertemente con los puntos finales de envejecimiento en los estudios de validación.
La mayoría de los participantes del ensayo CALERIE no pudieron alcanzar la restricción calórica prescrita del 25%. A pesar de la adherencia imperfecta, los participantes del grupo de terapia mostraron una pérdida considerable de peso y alteraciones en la composición corporal asociadas, con una mejor salud cardiovascular y un retraso de las alteraciones fisiológicas asociadas con la edad.
Conclusión
En general, los hallazgos del estudio mostraron que la intervención del ensayo CALERIE retrasó el proceso de envejecimiento, según lo determinó el reloj DunedinPACE, mientras que los relojes de metilación del ADN GrimAge y PhenoAge no se vieron afectados significativamente por la RC.
Los hallazgos respaldaron la hipótesis de la gerociencia y destacaron a DunedinPACE como una medida de envejecimiento confiable para futuros ensayos clínicos. Sin embargo, se necesitan evaluaciones de seguimiento a largo plazo para investigar si las reducciones de DunedinPACE inducidas por CR podrían traducirse en una mayor esperanza de vida y prevenir enfermedades.
