La relación entre la disbiosis del microbioma intestinal y la aterosclerosis

En una revisión reciente publicada en el Revista Internacional de Ciencias Moleculares, investigadores en Canadá investigan el impacto de la disbiosis de la microbiota intestinal en la incidencia de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD).

Estudiar: Papel del microbioma intestinal en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Haber de imagen: ARTE-ur/Shutterstock.com

Fondo

ASCVD es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Se necesita una comprensión detallada de la asociación entre el microbioma intestinal y el desarrollo de la aterosclerosis para desarrollar estrategias preventivas y terapéuticas, así como para controlar los factores clave que aumentan el riesgo de ECV, como diabetes, hipertensión, tabaquismo, estilo de vida sedentario y dislipidemia.

Estudios previos han informado que la microbiota intestinal está críticamente involucrada en el desarrollo de la aterosclerosis. Los metabolitos intestinales esenciales, como el N-óxido de trimetilamina (TMAO), los lipopolisacáridos (LPS), los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y los ácidos biliares de tipo secundario están relacionados con la gravedad de la cardiopatía isquémica.

Vías metabólicas de la disbiosis intestinal que conducen a la aterosclerosis

El aumento de la ingesta dietética de fenilalanina, betaína, L-carnitina y colina da como resultado un aumento de la secreción de trimetilamina (TMA) del intestino y de TMAO del hígado. Esto reduce el transporte inverso de colesterol (RCT) y aumenta la formación de células espumosas en las placas de colesterol, la reactividad plaquetaria y la disfunción endotelial.

La reducción de la producción de células progenitoras endoteliales (EPC) está asociada con la activación del inflamasoma 3 (NLRP3) que contiene el dominio de pirina de la familia del receptor de oligomerización de unión a nucleótidos, que aumenta los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las vías mitocondriales.

La secreción elevada de ácidos biliares de tipo secundario ocurre en el intestino por desconjugación de ácido quenodesoxicólico y ácido cólico. Las moléculas de ácido biliar de tipo secundario permiten la absorción de vitaminas y lípidos solubles en grasa, así como también activan el receptor 5 acoplado a proteína G de Takeda (TGR-5) y el receptor farnesoide X (FXR). Estos receptores modulan el metabolismo del colesterol y la glucosa, además de activar la vía del factor nuclear kappa B (NF-κB), aumentando así el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina 1 (IL-1), la IL-6 y la niveles de IL-8.

Los niveles de TGR-5 aumentan la expresión del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), mejorando así la tolerancia a la glucosa. La actividad de la vía NF-κB se ve reforzada por los LPS, que son endotoxinas bacterianas que se identifican mediante vías inmunológicas innatas a través del receptor tipo toll-4 (TLR-4), que es un receptor de reconocimiento de patrones (PRR).

Comparativamente, los SCFA como acetato, propionato y butirato previenen la aterosclerosis y se generan a partir de la digestión de carbohidratos complejos por bacterias intestinales como Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalisy Anaerostipes butyraticus. Los SCFA inhiben la vía NF-κB a través de una mayor producción de linfocitos T reguladores (Treg) y supresión de histona desacetilasa (HDAC) y una mayor estabilidad de la barrera intestinal.

Los lipopolisacáridos también son reconocidos por proteínas receptoras, como la proteína de unión a lipopolisacáridos (LBP), el grupo de diferenciación-14 (CD-14) y la proteína de diferenciación mieloide-2 (MD-2).

Los receptores, que se expresan en gran medida en las células macrófagas, activan y posteriormente aumentan la expresión de moléculas de proteína quinasa, incluido el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88) y la quinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK-1).

El ácido fenilacético liberado del intestino conduce a una mayor expresión de fenilacetilglutamina (PAGln) a partir de la glutamina y la activación plaquetaria. PAGln mejora la capacidad de respuesta de las plaquetas, con un aumento resultante en el potencial de trombosis que causa ASCVD.

Además, PAGln transmite eventos celulares a través de receptores acoplados a proteína G, como los receptores adrenérgicos α-2A, 2B y beta-2 (β2). PAGln también acelera la producción de trombos y las tasas de oclusión de los vasos.

Dieta y aterosclerosis

Una dieta baja en fibra está relacionada con una menor concentración de SCFA en la sangre, especialmente la de butirato. Esto puede agravar la disbiosis y la inflamación a través de la fuga de toxinas de origen bacteriano como el LPS. Esta inflamación puede provocar hipertensión, diabetes, aterosclerosis, síndrome coronario agudo o infarto de miocardio.

El LPS induce la generación de ROS mediante la activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa, lo que aumenta la expresión de IL-6, IL-8 y TNF-α. El butirato aumenta la estabilidad de la placa al reducir la liberación de óxido nítrico (NO) y ROS de los macrófagos y reduce la producción de moléculas inflamatorias, como la metaloproteinasa de matriz-2 (MMP-2), la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1) y la quimiotaxis proteína-1.

Una dieta moderna occidentalizada rica en carnes rojas, pescado y huevos libera colina y L-carnitina, lo que aumenta posteriormente la generación bacteriana de TMA. La TMA se oxida para formar TMAO en los tejidos hepáticos a través de la monooxigenasa 3 que contiene flavina (FMO₃) actividad.

Los pacientes hipertensos tienen menor variedad y riqueza microbiana, con menor Lactobacillus recuentos y recuentos elevados de Klebsiella y Prevotella en comparación con individuos sanos. Esta disbiosis resulta en inflamación.

Los SCFA pueden disminuir la presión arterial debido a sus efectos antiinflamatorios y vasorelajantes, mientras que el TMAO causa hipertensión debido a sus efectos protrombóticos, proaterogénicos y de prolongación de la actividad de la angiotensina-II.

TMAO también endurece las arterias carótidas y la aorta, reduce los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), aumenta la acumulación de colesterol en las células y aumenta los riesgos de obesidad, dislipidemia y complicaciones de la diabetes tipo 2. Además, TMAO aumenta la expresión de los receptores de macrófagos, CD-36 y el receptor depurador-A (SR-A), todos los cuales están relacionados con la aterosclerosis. TMAO induce la inflamación vascular al aumentar el reclutamiento de leucocitos en las células endoteliales a través de la actividad del receptor acoplado a proteína G (GPCR) y la actividad mejorada de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK).

Conclusiones

El estudio actual aclara el impacto de la disbiosis microbiana intestinal en el desarrollo de la aterosclerosis. Estos hallazgos indican que los ácidos biliares secundarios y los SCFA protegen contra la dislipidemia, mientras que otros metabolitos, como TMAO y LPS, aumentan los niveles de colesterol.