Investigadores identifican un nuevo mecanismo de reparación del ADN que ocurre en las neuronas

“Úselo o piérdalo”, dice el adagio, que se aplica generosamente a todo, desde nuestros músculos hasta nuestra mente, especialmente a medida que envejecemos.

Sin embargo, cuando se trata del cerebro, dicho uso no es del todo bueno: si bien el uso de células cerebrales puede ayudar a mantener la memoria y otras funciones cognitivas a lo largo de la vida, los científicos han descubierto que la actividad asociada también daña las neuronas al invitar a más rupturas en su ADN. .

Lo que plantea la pregunta: ¿Cómo se mantienen sanas y funcionales las neuronas durante toda la vida realizando su trabajo vital en el cerebro?

Ahora, un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard ha identificado un nuevo mecanismo de reparación del ADN que se produce exclusivamente en las neuronas, algunas de las células más longevas del cuerpo. La investigación, realizada en ratones y publicada el 15 de febrero en Naturalezaayuda a explicar por qué las neuronas continúan funcionando con el tiempo a pesar de su intenso trabajo repetitivo.

Específicamente, los hallazgos muestran que un complejo de proteínas llamado NPAS4-NuA4 inicia una vía para reparar las roturas de ADN inducidas por la actividad en las neuronas.

“Se necesita más investigación, pero creemos que este es un mecanismo realmente prometedor para explicar cómo las neuronas mantienen su longevidad con el tiempo”, dijo la coautora Elizabeth Pollina, quien realizó el trabajo como investigadora en el HMS y ahora es investigadora. profesor asistente de biología del desarrollo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Si los hallazgos se confirman en más estudios con animales y luego con humanos, podrían ayudar a los científicos a comprender el proceso preciso por el cual las neuronas en el cerebro se descomponen durante el envejecimiento o en enfermedades neurodegenerativas.

Una contradicción biológica

Dentro del vasto paisaje de tipos de células en el cuerpo, las neuronas se destacan: a diferencia de la mayoría de las otras células, no se regeneran ni se replican. Día tras día, año tras año, trabajan incansablemente para remodelarse en respuesta a las señales ambientales, asegurando que el cerebro pueda adaptarse y funcionar durante toda la vida.

Este proceso de remodelación se logra en parte mediante la activación de nuevos programas para la transcripción de genes en el cerebro. Las neuronas usan estos programas para convertir el ADN en instrucciones para ensamblar proteínas. Sin embargo, esta transcripción activa en las neuronas tiene un alto costo: hace que el ADN sea vulnerable a roturas, dañando las instrucciones genéticas necesarias para producir proteínas que son tan esenciales para el funcionamiento celular.

Existe esta contradicción a nivel biológico -; la actividad neuronal es fundamental para el rendimiento y la supervivencia de las neuronas, pero es inherentemente dañina para el ADN de las células”.

Daniel Gilliam, co-primer autor, estudiante graduado en el Programa de Neurociencia en HMS

Los investigadores se interesaron en cómo el cerebro equilibra los costos y beneficios de la actividad neuronal.

“Nos preguntamos si había mecanismos específicos que emplean las neuronas para mitigar este daño a fin de permitirnos pensar, aprender y recordar a lo largo de décadas de vida”, dijo Pollina.

El equipo centró su atención en NPAS4, un factor de transcripción cuya función fue descubierta por el laboratorio de Michael Greenberg en 2008. Una proteína conocida por ser altamente específica para las neuronas, NPAS4 regula la expresión de genes dependientes de la actividad para controlar la inhibición en las neuronas excitatorias a medida que responden. a los estímulos externos.

“Lo que ha sido un misterio para nosotros es por qué las neuronas tienen este factor de transcripción adicional que no existe en otros tipos de células”, dijo Greenberg, profesor de neurobiología Nathan Marsh Pusey en el Instituto Blavatnik en HMS y autor principal del nuevo papel.

“NPAS4 se activa principalmente en las neuronas en respuesta a una actividad neuronal elevada impulsada por cambios en la experiencia sensorial, por lo que queríamos comprender las funciones de este factor”, agregó Pollina.

En el nuevo estudio, los investigadores realizaron una serie de experimentos bioquímicos y genómicos en ratones. Primero, determinaron que NPAS4 existe como parte de un complejo formado por 21 proteínas diferentes, conocido como NPAS4–NuA4. Luego establecieron que el complejo se une a sitios en el ADN neuronal con mucho daño y mapearon las ubicaciones de esos sitios. Cuando se inactivaron los componentes del complejo, se produjeron más roturas de ADN y se reclutaron menos factores de reparación. Además, los sitios donde estaba presente el complejo acumularon mutaciones más lentamente que los sitios sin el complejo. Finalmente, los ratones que carecían del complejo NPAS4-NuA4 en sus neuronas tenían una esperanza de vida significativamente más corta.

“Lo que encontramos es que este factor juega un papel fundamental en el inicio de una nueva vía de reparación del ADN que puede prevenir las rupturas que ocurren junto con la transcripción en las neuronas activadas”, dijo Pollina.

“Es esta capa adicional de mantenimiento del ADN la que está incrustada en la respuesta neuronal a la actividad”, agregó Gilliam, y proporciona una “solución potencial al problema de que se necesita cierta cantidad de actividad para mantener la salud y la longevidad neuronal, pero la actividad en sí es perjudicial”.

Una visión más amplia

Ahora que los investigadores identificaron el complejo NPAS4-NuA4 y establecieron los conceptos básicos de lo que hace, ven muchas direcciones futuras para su trabajo.

Pollina está interesada en tener una visión más amplia, explorando cómo varía el mecanismo entre las especies de vida más larga y más corta. También quiere investigar si existen otros mecanismos de reparación del ADN; en neuronas y en otras células -; y cómo funcionan esos mecanismos y en qué contextos se utilizan.

“Creo que abre la idea de que todos los tipos de células en el cuerpo probablemente especializan sus mecanismos de reparación según su vida útil, los tipos de estímulos que ven y su actividad transcripcional”, dijo Pollina. “Probablemente hay muchos mecanismos de protección del genoma dependientes de la actividad que aún tenemos que descubrir”.

Greenberg está ansioso por profundizar en los detalles del mecanismo para comprender qué hace cada proteína en el complejo, qué otras moléculas están involucradas y cómo se lleva a cabo exactamente el proceso de reparación.

Un siguiente paso, dijo, es replicar los resultados en neuronas humanas; trabajo que ya está en marcha en su laboratorio.

“Creo que hay evidencia tentadora de que esto es relevante para los humanos, pero aún no hemos buscado en los cerebros humanos sitios y daños”. él dijo. “Puede resultar que este mecanismo sea aún más frecuente en el cerebro humano, donde tienes mucho más tiempo para que ocurran estas rupturas y para que se repare el ADN”.

Si se reafirman en humanos, los hallazgos podrían proporcionar información sobre cómo y por qué las neuronas se rompen a medida que envejecemos y cuando desarrollamos enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. También podría ayudar a los científicos a desarrollar estrategias para proteger otras regiones del genoma neuronal que son propensas a sufrir daños o para tratar trastornos en los que falla la reparación del ADN en las neuronas.