Investigadores de la Universidad de Hokkaido han desarrollado un método novedoso para diseñar y desarrollar antibióticos peptídicos en grandes cantidades, lo que resultará fundamental para controlar la resistencia a los antibióticos.
Se espera que las aplicaciones de nuevas moléculas como fármacos sean eficaces en el tratamiento de enfermedades que son difíciles de curar con los fármacos convencionales utilizados actualmente. Los péptidos son uno de esos tipos de moléculas. Están bien estudiados y se han desarrollado varios fármacos mediante la modificación de diferentes péptidos. La modificación y prueba de nuevas estructuras peptídicas es un proceso que requiere mucho tiempo, por lo que cualquier método que pudiera reducir el tiempo requerido para este proceso aceleraría rápidamente el desarrollo de fármacos.
Investigadores de la Universidad de Hokkaido dirigidos por el profesor asistente Akira Katsuyama y el profesor Satoshi Ichikawa de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas han desarrollado un método de “exploración y derivatización directa” para la modificación dirigida de la polimixina, un antibiótico de último recurso. Su trabajo fue publicado en el Revista de la Sociedad Química Estadounidense.
Los péptidos son pequeñas moléculas compuestas de aminoácidos y están involucradas en muchos procesos naturales. Debido a lo fácil que es modificarlos, los péptidos tienen un gran potencial como medicamentos para tratar enfermedades; los péptidos modificados actualmente en uso incluyen medicamentos para tratar la diabetes, el cáncer y otras enfermedades”.
Akira Katsuyama, Profesor Asistente, Universidad de Hokkaido
Si bien la modificación de péptidos para mejorar y alterar sus propiedades y efectos biológicos es bastante común, el proceso de realizar estos cambios de manera dirigida y deliberada sigue siendo muy difícil. El equipo de investigación abordó este problema modificando una técnica conocida como exploración de péptidos, que se utiliza para determinar el papel y la importancia de cada aminoácido en un péptido, para modificar aminoácidos específicos en la polimixina mediante la adición de diferentes grupos químicos.
El equipo primero diseñó una serie de 12 derivados de escaneo y probó su actividad antibiótica contra 9 bacterias, incluidas seis bacterias patógenas altamente virulentas y resistentes a los antibióticos. Con base en sus resultados, eligieron tres derivados de escaneo para el desarrollo adicional de nuevos antibióticos candidatos que se dirigen a los resistentes a la polimixina. Escherichia coli; y otros cuatro derivados de exploración para desarrollar nuevos candidatos a antibióticos de espectro reducido y amplio.
Los derivados de barrido seleccionados se sometieron luego a derivatización directa. De los tres seleccionados para apuntar E. coli, 324 derivados fueron generados y probados para actividad antibacteriana; solo cuatro derivados mostraron una actividad antibiótica comparable a la polimixina. En el ensayo de los derivados de espectro reducido, 10 de 54 mostraron actividad antibiótica contra Pseudomonas aeruginosa comparable a la polimixina. Finalmente, para los derivados de amplio espectro, solo uno de los 162 derivados exhibió una actividad antibiótica comparable o más fuerte que la de la polimixina contra las nueve cepas.
“Hemos demostrado que la técnica que desarrollamos, el protocolo de ‘escaneado y derivatización directa’, se puede utilizar para generar y evaluar cientos de derivados peptídicos”, concluyó Ichikawa. “También hemos demostrado que se puede usar para desarrollar simultáneamente derivados con diferentes efectos. Este método es ampliamente aplicable para la optimización de péptidos”.
Fuente:
Referencia de la revista:
Kaguchi, R., et al. (2023) Descubrimiento de derivados de polimixina biológicamente optimizados facilitados por el escaneo de péptidos y la química de detección in situ. Revista de la Sociedad Química Estadounidense. doi.org/10.1021/jacs.2c12971.
