En un reciente artículo de enfoque publicado en ciencia inmunologíaun investigador enfatizó la necesidad de reconsiderar las estrategias de vacunación contra la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) en el futuro.
Fondo
Los investigadores demostraron que, si bien la vacunación repetida con ARNm indujo anticuerpos específicos de pico (S) del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del subtipo de inmunoglobulina G4 (IgG4), una vacuna de vector adenoviral COVID-19 no lo hizo. Desde hace mucho tiempo, los aspectos evolutivos y funcionales de IgG4, que constituyen del tres al seis por ciento de todas las IgG humanas, seguían siendo poco conocidos. Rob Aalberse et al. descubierto muchos hechos desconocidos sobre IgG4 en las últimas décadas.
Por ejemplo, demostraron que las variaciones estructurales en el bucle del dominio de la cadena pesada constante 2 (CH2) de IgG4 impiden su unión al componente del complemento 1q (C1q) y a los receptores (FcR) cristalizables (Fc) fragmentados. Por lo tanto, los científicos postularon que la IgG4 podría estar evolucionando para disminuir la inflamación.
Además, estos investigadores demostraron que una arginina (R) en la posición de aminoácido 409 en el dominio CH3 de IgG4 impedía el emparejamiento CH3:CH3, facilitando su disociación en dos medias moléculas que comprenden una cadena pesada y una cadena ligera asociada. Estas dos medias moléculas se emparejan para formar anticuerpos IgG4 biespecíficos mediante un proceso llamado “intercambio de brazo Fab”. En vivoesto ocurre en los endosomas durante el reciclaje mediado por FcRn.
Vale la pena señalar que el isotipo IgG4 en complejo con IgG1 neutraliza bien. Sin embargo, en forma pura, es menos eficaz para facilitar la opsonización de los fagocitos, la activación del complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), es decir, la eliminación de células infectadas por patógenos por parte de las células asesinas naturales (NK). Hace que el isotipo IgG4 no sea adecuado para anticuerpos monoclonales terapéuticos.
Vacunas IgG4 y mRNA COVID-19
Antes de discutir IgG4 en el contexto de las vacunas de ARNm COVID-19, primero es necesario discernir el fenómeno denominado cambio de clase de IgG4. El brazo humoral del sistema inmunológico innato cambia hacia el isotipo IgG4 después de una exposición prolongada a una proteína antígeno, un fenómeno denominado cambio de clase IgG4. Un estudio reciente entre apicultores mostró que la exposición inicial a un antígeno en el veneno de abeja (llamado fosfolipasa A2) provocó la precipitación de anticuerpos IgG1. Sin embargo, en aproximadamente seis meses, estos fueron reemplazados por anticuerpos IgG4 que finalmente dominaron la respuesta serológica.
De manera similar, la activación prolongada del auxiliar CD4+ recientemente descrito células T ayuda a la diferenciación de las células T auxiliares extrafoliculares que expresan la interleucina 10 (IL-10), que luego impulsa el cambio de clase de IgG4. Curiosamente, este tipo de células también colaboró con las células B reactivadas que habían cambiado a otros subtipos de IgG.
En cuanto a las vacunas de ARNm, los estudios han demostrado que también facilitan el cambio de IgG4 con el tiempo. Aunque el ARNm carece de alteraciones inmunogénicas, las nanopartículas lipídicas en una vacuna de ARNm confieren un efecto adyuvante que facilita el cambio de IgG4.
Desde una perspectiva evolutiva, probablemente el subtipo IgG evolucionó accidentalmente en humanos. No hay evidencia de que su monovalencia o biespecificidad funcional sea ventajosa para el huésped. Sin embargo, tiene algunas funciones ventajosas; por ejemplo, IgG4 neutraliza de manera efectiva, se transfiere a través de la placenta y contribuye a amortiguar la inmunidad. Además, compite con el isotipo IgE y previene la anafilaxia. En la forma de quinasa específica antimuscular (MUSK) de la miastenia gravis, un trastorno autoinmune, los anticuerpos IgG4 antagonizan la enzima para alterar las sinapsis neuromusculares.
Conclusiones
Para concluir, no fue factible descifrar con precisión las consecuencias negativas del aumento de los niveles de IgG4, si los hubo, después de la vacunación repetida con vacunas de ARNm COVID-19. Sin embargo, a la luz de estos hallazgos, existe una necesidad urgente de reconsiderar la relevancia de la vacunación contra el COVID-19 para la salud pública.
La proporción de IgG anti-SARS-CoV-2 S total después de la vacunación fue relativamente pequeña inicialmente, aunque de mayor afinidad ya que aparecen tarde. Además, formaron inmunocomplejos con IgG1.
En general, el isotipo IgG4 no comprometió la inmunidad en pacientes vacunados con COVID-19 ni la neutralización del SARS-CoV-2 debido a su monovalencia funcional.
Sin embargo, según la evidencia presentada en este estudio y el conocimiento teórico, los estudios futuros deberían evaluar el efecto de distribuir los refuerzos de la vacuna de ARNm durante un año.
Alternativamente, los estudios podrían investigar si el uso de cantidades menores de ARNm para dosis de refuerzo y el uso de estas vacunas solo como cebado son opciones factibles. Lo que es más importante, las infecciones intercurrentes posteriores a la vacunación también inducen anti-SARS-CoV-2 S IgG4. Por lo tanto, los estudios deben evaluar continuamente formas de modificar las estrategias de vacunación de ARNm para el futuro.
