La proteína p97 es uno de los mejores trituradores de basura de su cuerpo. Flota en sus células en busca de señales de que una proteína ha pasado su vida útil y necesita ser desechada. Las mutaciones en esta proteína se han relacionado con enfermedades neurodegenerativas, como la ELA y la demencia, pero aún se está explorando la relación de p97 con estos trastornos. Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts, publicado el 6 de febrero en Comunicaciones de la naturalezarevela parte de la biología fundamental de p97, destacando su papel para garantizar que nuestros orgánulos celulares estén en constante sincronización entre sí.
p97 trabaja con numerosos socios de unión llamados cofactores, que ayudan a dirigir p97 a las proteínas que deben eliminarse. El equipo de investigación descubrió que p97, en coordinación con uno de sus cofactores UBXD8, ayuda a regular los tipos de proteínas presentes en las mitocondrias de una célula (que produce energía para la célula) y el retículo endoplásmico (una red de membranas dentro de la célula que trafican proteínas a diferentes destinos celulares) se conectan. Estos contactos, que permiten que los orgánulos proporcionen actualizaciones de estado o transfieran carga, son muy sensibles a las perturbaciones. Cuando el complejo p97-UBXD8 está ausente, se acumulan moléculas específicas en las membranas del retículo endoplásmico, lo que hace que se adhieran a las mitocondrias.
Sin embargo, lo sorprendente de sus hallazgos es que las moléculas que se acumularon en estos contactos transmitieron información que hizo que las membranas se volvieran más rígidas. De hecho, descubrieron que si podían cambiar la rigidez relativa de las membranas en los contactos, podían modular cómo se formaban y disipaban los contactos.
Siempre estamos pensando en las enfermedades neurogenerativas causadas por la mutación p97 en términos de una proteína que no se desecha y, por lo tanto, se acumula y agrega hasta que se convierte en un problema. Pero este estudio sugiere que la mutación p97 también puede provocar una falta de comunicación entre los orgánulos. Es importante que los orgánulos tomen estas decisiones minuto a minuto, por lo que estamos realmente interesados en tratar de ver cómo esta comunicación falla en la enfermedad”.
Malavika Raman, autora principal, profesora asistente, departamento de desarrollo, biología molecular y química, Escuela de Medicina, Universidad de Tufts
Para probar si lo que estaban observando en los platos de laboratorio sucede en animales, el equipo de investigación utilizó modelos de ratón de mutantes p97 que causan neurodegeneración. Sus experimentos confirmaron que las proteínas que encontraron que estaban cambiando en los contactos de los orgánulos también se alteraron en los cerebros de estos ratones, lo que tuvo un impacto negativo en la interacción entre los orgánulos.
“Esto es emocionante porque siempre hemos pensado en las mutaciones de p97 como un defecto en el control de la calidad de las proteínas, pero ahora parece que el metabolismo de los lípidos también puede ser un contribuyente importante”, dice el primer autor Rakesh Ganji, investigador postdoctoral en el Laboratorio Raman. “La interrupción de los contactos y la síntesis de lípidos inherente está emergiendo como un sello distintivo en una variedad de trastornos humanos como la neurodegeneración”.
A continuación, el equipo de investigación está explorando qué sucede cuando las neuronas humanas tienen mutaciones p97, y si hay algo que se pueda hacer para ayudar a estas neuronas a sobrevivir cuando se rompe la comunicación de los orgánulos y la eliminación de proteínas.
La investigación informada en este artículo fue apoyada por el Instituto Nacional de Servicios Médicos Generales de los Institutos Nacionales de la Salud con el número de premio R01GM127557, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas con el número de premio R01AI162671 y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento con los números de premio T32AG058503 y R01AG031867, el Universidad de Ciencias de la Salud de Arizona e Instituto BIO5. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de los patrocinadores.
Fuente:
Referencia de la revista:
Ganji, R., et al. (2023) El complejo p97-UBXD8 regula los sitios de contacto entre el RE y la mitocondria al alterar la saturación y la composición de los lípidos de la membrana. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-023-36298-2.
