En un estudio reciente publicado en Huésped celular y microbiolos investigadores realizaron una investigación multiómica de las interacciones entre el microbioma intestinal y el huésped y la metabolómica del plasma en pacientes con encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC).
Para la caracterización de alta resolución de estos dos parámetros, también integraron datos clínicos y de estilo de vida de todos los pacientes para el análisis de asociación. Hicieron un perfil de pacientes con EM/SFC a corto plazo diagnosticados en los últimos cuatro años y pacientes a largo plazo que padecían EM/SFC durante más de 10 años frente a controles sanos. Este diseño de cohorte ayudó a los investigadores a identificar sus características microbianas y metabólicas distintivas (biomarcadores) que contribuyen a la progresión de la EM/SFC.
Fondo
ME/CFS es un síndrome complejo y debilitante para el cual los estudios de investigación han reunido una comprensión limitada, ya sea de los cambios fisiológicos relacionados con el síndrome o de los mecanismos biológicos que lo gobiernan. Debido a la escasez de datos, los científicos aún deben tener éxito en el desarrollo de terapias específicas para EM/SFC y herramientas de diagnóstico sólidas basadas en biomarcadores.
Sobre el estudio
En el presente estudio, los investigadores buscaron mecanismos moleculares de referencia mediante los cuales los cambios en el microbioma ME/CFS podrían reflejarse en los marcadores metabólicos que circulan en la sangre, lo que, a su vez, potencia más alteraciones en la fisiología del huésped. Inscribieron a 149 pacientes con EM/SFC, de los cuales 74, 75 y 79 estaban en los grupos de control a corto, largo plazo y sanos, respectivamente. Siguieron durante un año a 107 pacientes con EM/SFC y 59 controles sanos.
Estos participantes cumplieron tres criterios de inclusión:
- Criterios de investigación del Grupo Internacional de Estudio del Síndrome de Fatiga Crónica,
- los criterios de diagnóstico clínico del IOM, y
- los criterios de consenso canadienses.
También recopilaron información demográfica y relacionada con la salud de todos los participantes. Proporcionaron información sobre su edad, sexo, dieta, educación, historial médico, etc. Asimismo, proporcionaron información sobre su salud general, calidad del sueño y salud gastrointestinal (GI) mediante el llenado de cuestionarios. Mientras los participantes recolectaban sus muestras de heces, el equipo recolectó sus muestras de sangre. Realizaron una secuenciación rápida del microbioma fecal de pacientes con EM/SFC y controles sanos.
El equipo aplicó por primera vez el análisis de representación excesiva (ORA) en dos cohortes de pacientes frente a controles. A continuación, realizaron una prueba de suma de rangos de Wilcoxon en todos los metabolitos y contaron los metabolitos significativamente diferenciales en cada subvía. Asimismo, utilizaron la prueba de Fischer para identificar las distribuciones de los genes sobrerrepresentados en la vía. Estratificados por duración de la enfermedad, también calcularon la asociación entre un grupo de metabolitos en cada vía y subvías relacionadas.
Un modelo de clasificación bayesiano ayudó a identificar marcadores de enfermedad, tanto metagenómicos como fenotípicos, al inicio de la enfermedad para los controles frente a los pacientes. Representó la abundancia de especies microbianas, la abundancia de genes normalizada de la Enciclopedia de genes y genomas de Kioto (KEGG) y el perfil de metabolitos. El modelo multiómico todo incluido con diez características recopiladas de cada modelo de clasificación.
Resultados
Los pacientes con EM/SFC a corto plazo tenían una disbiosis microbiana más significativa, incluida una diversidad microbiana reducida, una proporción de microbiota Bacteroides: Firmicutes alterada y una heterogeneidad aumentada de microbios de baja abundancia y anomalías gastrointestinales. Además, estos pacientes tenían poblaciones reducidas de microbios inmunomoduladores, por ejemplo, butirato y triptófano que sintetizan F. prausnitzii. Junto con la prevalencia reducida de la vía de síntesis del butanoato, resultó en una pérdida de butirato en el ambiente intestinal, lo que posiblemente condujo a una disbiosis metabólica a largo plazo. Las anormalidades en la cohorte a corto plazo afectaron potencialmente los procesos inmunitarios y metabólicos del huésped.
Algunas de las interpretaciones para la disbiosis en etapa temprana en pacientes con EM/SFC a corto plazo son las siguientes. Primero, los pacientes a corto plazo experimentaron más trastornos gastrointestinales, lo que reflejaba sus cambios ambientales. En segundo lugar, destacó que estos pacientes podrían adoptar una variedad de intervenciones que impacten en su microbioma intestinal. El microbioma intestinal es dinámico y está influenciado por la edad y la dieta, los cuales podrían cambiar drásticamente la composición del microbioma intestinal, alterar su potencial metabólico y la producción de metabolitos inmunomoduladores.
Por el contrario, los pacientes con EM/CSF a largo plazo mostraron un microbioma intestinal estable e individualizado. A pesar de su microbioma intestinal “similar a un control”, tenían síntomas clínicos irreversibles y disbiosis metabólica progresiva. Entonces, los investigadores plantearon la hipótesis de que estos pacientes podrían tener fenotipos gastrointestinales más generalizados, que luego se reflejaron en los niveles de metabolitos en plasma. También es posible que la progresión de su enfermedad no se normalizara. Se debió al sesgo de supervivencia ya que el diseño de la cohorte del estudio fue transversal; por lo tanto, la cohorte a largo plazo podría haber estado compuesta por personas que no se habían recuperado y mostraban síntomas de EM/CSF de manera constante.
Sin embargo, el regreso del microbioma intestinal a una configuración similar a la de los controles sanos sugirió un regreso a la homeostasis. Otra posibilidad es que los marcadores identificados en este estudio no fueran muy específicos de EM/SFC pero predijeran el riesgo futuro de enfermedad. También parece probable porque no existe una herramienta de diagnóstico estandarizada para EM/SFC, ya que comparte fenotipos con otras enfermedades, por ejemplo, la fibromialgia.
Conclusiones
El estudio utilizó datos multiómicos de alta resolución para desarrollar un clasificador de EM/SFC de alta precisión y una hipótesis mecánica de las interacciones huésped-microbioma en esta enfermedad. El estudio identificó biomarcadores microbianos y metabólicos que podrían ayudar a futuras investigaciones y estrategias terapéuticas en el contexto de EM/SFC y otras enfermedades.
El muestreo longitudinal de pacientes a corto plazo a medida que avanzan hacia estados de enfermedad a largo plazo también podría ayudar a desentrañar el camino de la disbiosis microbiana y sus efectos posteriores en el metaboloma sanguíneo. En general, los flujos de trabajo multiómicos podrían ayudar a desarrollar una mejor comprensión de las interacciones huésped-microbioma.
