Los organismos vivos tienen la habilidad de persistir frente a los desafíos. Por ejemplo, cuando los genes funcionan mal, los organismos pueden compensarlo activando genes redundantes con funciones similares, llamados parálogos.
Un ejemplo de dicha compensación son dos genes de la familia de proteínas de unión al ARN tipo muscleblind (MBNL) que pierden su función en la distrofia miotónica tipo 1, la causa más común de distrofia muscular de inicio en adultos. La pérdida de MBNL1 aumenta los niveles de su parálogo MBNL2 en tejidos donde la expresión de proteínas es baja, lo que permite que MBNL2 compense funcionalmente la pérdida de MBNL1. En modelos animales, la pérdida de un parálogo da como resultado consecuencias funcionales mínimas o nulas, mientras que la pérdida de ambos parálogos conduce a una condición grave y letal.
Aunque esta forma de compensación por la pérdida de la función del gen se ha observado ampliamente, los mecanismos moleculares subyacentes y los roles en la prevención o modificación de la gravedad de la enfermedad no se conocen bien. En este estudio, descubrimos cómo la pérdida de MBNL1 conduce al aumento compensatorio de la proteína MBNL2″.
Dra. Larissa Nitschke, primera autora, asociada postdoctoral de patología e inmunología en el laboratorio del Dr. Thomas A. Cooper en el Baylor College of Medicine
Las proteínas MBNL están profundamente involucradas en el procesamiento del ARN, incluido el empalme alternativo, un proceso que permite a las células producir muchas proteínas diferentes a partir de un número limitado de genes.
“Para producir proteínas, los genes en el ADN se transcriben en ARN, que luego se traduce en proteína. Antes de que el ARN se traduzca en proteína, se procesa y los fragmentos se empalman de cierta manera”, dijeron Cooper, R. Clarence e Irene H. Cátedra Fulbright y Cátedra S. Donald Greenberg de Patología. También es el autor correspondiente de la obra. “En casi todos los genes, el ARN se empalma en más de una forma. Eso es empalme alternativo; permite que un gen produzca muchas proteínas diferentes. Sería como armar diferentes pulseras combinando un número limitado de cuentas en formas únicas. “
Nitschke, Cooper y sus colegas encontraron que la pérdida de MBNL1 conduce a la formación de MBNL2 con dos nuevos segmentos empalmados, llamados exón 6 y exón 9.
“La inclusión de estos exones le da a MBNL2 nuevas propiedades que le permiten compensar la falta de función de MBNL1”, dijo Nitschke. “La inclusión del exón 6 promueve un tránsito más eficiente de MBNL2 hacia el núcleo de la célula donde esta proteína lleva a cabo su función. Agregar el exón 9 hace que la proteína sea menos susceptible a la degradación y más estable, lo que le permite compensar eficazmente la pérdida de función de MBNL1 .”
Los investigadores encontraron evidencia de redirección del empalme en un modelo animal de distrofia miotónica tipo 1, lo que sugiere que el mecanismo compensatorio también puede estar activo en pacientes humanos.
“Nuestros hallazgos también podrían proporcionar una explicación de la alta variabilidad de la enfermedad en términos de sus características”, dijo Cooper, miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan en Baylor. “La distrofia miotónica tipo 1 puede ser muy grave o leve, incluso en la misma familia. Las diferencias individuales en la capacidad de realizar estas medidas compensatorias pueden explicar las diferencias de gravedad”.
“El descubrimiento del mecanismo compensatorio también respalda más estudios para explorar si, de forma similar a los fármacos que mejoran el empalme en la atrofia muscular espinal, el mecanismo podría aprovecharse con fines terapéuticos en la distrofia miotónica tipo 1”, dijo Nitschke.
“Estamos muy entusiasmados con nuestros hallazgos”, dijo Cooper. “Descubrimos nuevos conocimientos sobre un mecanismo biológico poco estudiado que afecta la gravedad de la distrofia miotónica tipo 1, pero también es aplicable a otras enfermedades y cómo el cuerpo mantiene el status quo”.
Fuente:
Referencia de la revista:
Nitschke, L., et al. (2023) El empalme alternativo media la regulación ascendente compensatoria de MBNL2 tras la pérdida de función de MBNL1. Investigación de ácidos nucleicos. doi.org/10.1093/nar/gkac1219.
