Desarrollados dos nuevos modelos de pez cebra para estudiar la causa más común del síndrome de Leigh

Investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) desarrollaron dos nuevos modelos de pez cebra para estudiar una forma genética específica de enfermedad mitocondrial que representa la causa más común del síndrome de Leigh. Con estos modelos, el equipo identificó dos medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para otras afecciones que podrían reutilizarse para tratar esta causa específica del síndrome de Leigh. Los hallazgos fueron publicados recientemente en la revista Genética Molecular Humana.

La deficiencia de SURF1 es la causa genética nuclear más común del síndrome de Leigh. El SURF1 El gen es crítico para transformar los nutrientes en energía que puede ser utilizada por nuestras células. Mutaciones causantes de enfermedades en el SURF1 El gen interrumpe la actividad del complejo IV de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que evita que se produzca energía y, a menudo, conduce a problemas médicos complejos. El patrón específico de la enfermedad que se observa con más frecuencia en los pacientes afectados es el síndrome de Leigh, que con frecuencia implica accidentes cerebrovasculares metabólicos y convulsiones, retrasos en el desarrollo, neuropatía periférica y, en algunos casos, mortalidad en la primera infancia. Actualmente no existen terapias aprobadas por la FDA para tratar el síndrome de Leigh o cualquier enfermedad causada por problemas relacionados con SURF1.

Aunque se han desarrollado varios otros modelos preclínicos para estudiar SURF1 enfermedad, muchos de esos intentos no replicaron con precisión la progresión de la enfermedad experimentada por los pacientes o no respondieron fácilmente a las posibles intervenciones terapéuticas del estudio. Para abordar este problema, los investigadores del Programa de Medicina Mitocondrial de CHOP utilizaron la tecnología CRISPR para crear y caracterizar dos nuevos modelos de pez cebra que representan con mayor precisión los problemas clínicos encontrados en pacientes que viven con SURF1 deficiencia.

La creación de modelos preclínicos que reproduzcan las principales características de las causas genéticas individuales de enfermedades raras complejas es fundamental para permitir que los equipos de investigadores comprendan mejor los mecanismos subyacentes a los problemas de salud y descubran tratamientos potencialmente efectivos para diversos aspectos de los trastornos multisistémicos, como el síndrome de Leigh, que puede impactar negativamente a los pacientes a través de una variedad de síntomas que desafían la vida. Hemos tenido un éxito tremendo al aplicar las tecnologías genéticas más recientes para establecer y caracterizar modelos preclínicos de pez cebra para una variedad de enfermedades mitocondriales, y este último estudio demuestra cuán importantes son los modelos específicos de enfermedades para que identifiquemos terapias potenciales específicas para los principales subconjuntos de enfermedades de pacientes que actualmente tienen opciones de tratamiento limitadas”.

Marni Falk, MD, Profesora de Pediatría y Directora Ejecutiva del Programa de Medicina Mitocondrial en CHOP y Coautora Principal del Estudio

Los investigadores encontraron que a medida que SURF1-El pez cebra deficiente envejeció, desarrolló problemas estructurales con sus ojos y disminuyó la actividad de natación, este último un signo de niveles de energía disminuidos y una característica distintiva de las enfermedades mitocondriales. Estas larvas de pez cebra también demostraron una sensibilidad aguda al estrés, otra característica crítica del síndrome de Leigh que puede inducir la regresión del desarrollo y la degeneración neurológica debido a los accidentes cerebrovasculares metabólicos. Sin embargo, cuando estos peces cebra fueron tratados con bitartrato de cisteamina o norte-acetilcisteína, sus defensas contra el estrés oxidativo mejoraron, lo que los investigadores evaluaron midiendo niveles elevados de glutatión, una sustancia involucrada en la reparación de tejidos. Además, estos tratamientos hicieron que el pez cebra fuera mucho más resistente a la muerte cerebral inducida por el estrés, la natación y la disfunción neuromuscular, y la pérdida del ritmo cardíaco.

“Estos estudios sugieren que esta clase terapéutica de tratamientos puede tener un beneficio potencial para prevenir la descompensación neurológica en pacientes humanos con SURF1o potencialmente otras formas genéticas del síndrome de Leigh”, dijo la coautora del estudio, Suraiya Haroon, PhD, profesora asistente de investigación en el Programa de Medicina Mitocondrial de CHOP.

Un estudio internacional de historia natural en múltiples sitios para todas las causas conocidas del síndrome de Leigh, que incluye SURF1 enfermedad, está actualmente en marcha para mejorar ciertas medidas de resultado que pueden usarse para estudiar nuevas terapias en futuros ensayos de tratamiento.

“Se necesitarán ensayos clínicos rigurosos para determinar objetivamente si estos medicamentos pueden prevenir la descompensación del desarrollo neurológico y/o mejorar los resultados neurológicos en pacientes con enfermedades mitocondriales y trastornos del espectro del síndrome de Leigh”, dijo Falk. “Sin embargo, estos hallazgos de la investigación traslacional representan un avance tan importante en nuestra comprensión de la importancia del estrés oxidativo en esta forma particular de enfermedad mitocondrial y proporcionan evidencia objetiva de que aumentar las defensas contra el estrés oxidativo puede generar un beneficio clínico significativo”.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Fondo de Investigación Will Woleben SURF1 y las subvenciones R01-HD065858, R01-GM120762, R35-GM134863 y T32-NS007413 de los Institutos Nacionales de Salud. La adquisición y el análisis de datos fueron respaldados por subvenciones otorgadas por la Fundación Lisa Dean Moseley, The Paul and Evanina Bell Mackall Foundation Trust. Investigación para Prevenir la Ceguera y Fundación BrightFocus.