El receptor de andrógenos es un factor transcripcional clave para el correcto desarrollo sexual —especialmente en los machos— y el equilibrio fisiológico de todos los tejidos que expresan este receptor. El receptor de andrógenos está implicado en diversas patologías y síndromes, como la atrofia muscular espinal y bulbar o el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, entre otros, para los que no existe un tratamiento específico. Considerado como el principal factor inicial y de progresión del cáncer de próstata —la segunda enfermedad maligna más común en los hombres de los países industrializados—, este receptor ha sido, durante décadas, la principal diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad.
Ahora, un estudio publicado en la prestigiosa revista Avances de la ciencia describe los efectos estructurales y funcionales de las mutaciones en el receptor de andrógenos, y cómo estos cambios conducen al desarrollo del cáncer de próstata. El estudio está liderado por la profesora Eva Estébanez-Perpiñá, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) —con sede en el Parc Científic Barcelona (PCB)— , en colaboración con los expertos Pablo Fuentes-Prior, jefe de grupo de investigación del Instituto de Investigación de Sant Pau (IBB Sannt Pau), y álvaro Aytés, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Instituto Catalán de Oncología (ICO ).
El estudio, cuyos primeros coautores son Andrea Alegre y Alba Jiménez (UB-IBUB) y Adrián Martínez (ICO e IDIBELL), cuenta con la participación del equipo liderado por el profesor Jaime Rubio Martínez, de la Facultad de Química y del Instituto de Ciencias Teóricas de la UB. y Química Computacional (IQTC), y grupos del CSIC y del Instituto Nacional de Salud e Investigaciones Médicas de Francia (INSERM).
Mutaciones puntuales en el receptor de andrógenos
El receptor de andrógenos humano es una proteína clave en el desarrollo y funcionamiento de la próstata en respuesta a las hormonas masculinas, como la testosterona. Las mutaciones puntuales en el receptor de andrógenos —en concreto, el cambio de un aminoácido por otro— son uno de los principales mecanismos que pueden dar lugar a alteraciones estructurales y funcionales del receptor, que dan lugar al desarrollo de enfermedades.
Los resultados del estudio muestran que las mutaciones analizadas afectan a varias regiones funcionales del dominio de unión del receptor de andrógenos a la testosterona. En concreto, se trata de mutaciones que alteran una región del receptor que es diana de modificaciones postranscripcionales (es decir, modificaciones en la proteína una vez que ésta se produce).
Este tipo de alteraciones químicas afectan a aminoácidos específicos del receptor de andrógenos y son ejecutadas por proteínas reguladoras que son decisivas para el buen funcionamiento del receptor. Si se altera la vía de regulación de este receptor —como es el caso de la presencia de mutaciones descritas por el equipo—, su función se desregula y puede ser disfuncional y causar patologías.
“En nuestro estudio, comprobamos experimentalmente que estas mutaciones desregulan una mutación específica, conocida como metilación de arginina, que es una de las modificaciones postranscripcionales, debido a los cambios estructurales que estas alteraciones producen en un área funcional del receptor. Además, pudimos observar que la desregulación de la metilación del receptor de andrógenos implica cambios relevantes en su función dentro de la célula”, concluye el equipo.
Fuente:
Referencia de la revista:
Alegre-Martí, A., y otros. (2023). Un punto de acceso para las modificaciones postraduccionales en la interfaz del dímero del receptor de andrógenos impulsa la patología y la resistencia a los antiandrógenos. Avances de la ciencia. doi.org/10.1126/sciadv.ade2175.
