Uno de los aspectos más aterradores de la pandemia de COVID ha sido su impacto impredeciblemente severo en algunos niños. Si bien la mayoría de los niños infectados tienen pocos o ningún síntoma, uno de cada 10 000 se enferma repentina y dramáticamente aproximadamente un mes después de una infección leve y termina en el hospital con el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro inflamados, temperaturas elevadas, erupciones en la piel y dolor abdominal. Los investigadores lo llaman MIS-C-;síndrome inflamatorio multisistémico en niños.
Algunos sospecharon que MIS-C es una forma específica de SARS-CoV-2 de la enfermedad de Kawasaki, una rara afección inflamatoria infantil que ha desconcertado a los médicos durante mucho tiempo y parece ser desencadenada por muchos virus diferentes. Ahora, en un artículo publicado en Ciencia, Los científicos de Rockefeller y afiliados de COVID Human Genetic Effort describen cómo un trío de genes defectuosos no logran frenar el asalto total del sistema inmunitario contra el SARS-CoV-2, lo que lleva a la característica de sobrecarga inflamatoria de MIS-C. Los hallazgos constituyen la primera explicación mecánica de cualquier enfermedad de Kawasaki.
“Los pacientes están enfermos no por el virus”, dice el genetista de Rockefeller, Jean-Laurent Casanova. “Están enfermos porque responden excesivamente al virus”.
errores innatos
Un misterio perdurable de COVID ha sido su impacto muy variado en las personas, con una persona con dolor de garganta y otra terminando con un ventilador, o algo peor. En febrero de 2020, Casanova y sus colaboradores en el CHGE, un consorcio internacional de investigadores que buscan las bases genéticas e inmunológicas humanas de todas las diferentes formas en que se puede manifestar una infección por SARS-CoV-2, comenzaron a buscar errores congénitos (mutaciones genéticas) de la inmunidad. entre personas sanas que tenían formas graves de COVID. Entre sus objetivos estaban los niños con MIS-C.
Casanova y sus colegas de CHGE reunieron una base de datos en constante crecimiento de cientos de genomas completamente secuenciados de víctimas de COVID de hospitales en América del Norte, Asia, Europa, América Latina, Oceanía y Medio Oriente. Desde entonces, han hecho varios descubrimientos sobre las predisposiciones genéticas de las personas que desarrollan COVID grave.
Para el estudio actual, los investigadores plantearon la hipótesis de que en algunos niños, MIS-C podría ser causado por un defecto genético que los hacía vulnerables a una afección inflamatoria provocada por una infección por SARS-CoV-2, dice Casanova, profesor de la familia Levy y director de el Laboratorio St. Giles de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas en Rockefeller.
el 1 por ciento
Para averiguarlo, analizaron los genomas de 558 niños que habían tenido MIS-C. Cinco niños no relacionados de cuatro países (Turquía, España, Filipinas y Canadá) compartían mutaciones en tres genes estrechamente relacionados que controlan la vía OAS-RNase L, que está involucrada en la respuesta viral.
Normalmente, esta vía es inducida por los interferones tipo 1 y activada por la infección viral, que inducen las moléculas OAS1, OAS2 y OAS3. Estos, a su vez, activan la RNasa L, una enzima antiviral que corta el ARN viral y celular monocatenario, apagando la célula. Cuando una célula se oscurece, el virus no puede secuestrar su maquinaria de replicación para propagar la enfermedad.
Pero en los cinco niños con estas mutaciones, la vía no se activó en respuesta a la presencia del SARS-CoV-2. En cambio, la célula detectó el ARN viral utilizando otra vía conocida como MAVS, que provoca que un ejército de células dendríticas, fagocitos, monocitos y macrófagos ataquen en masa a los invasores virales. La vía MAVS actúa como una especie de acelerador de la respuesta inmunológica.
La vía OAS-RNase L, por otro lado, se supone que actúa como freno. Pero en MIS-C, el freno falla y la respuesta se sale de control. “Los fagocitos producen niveles excesivos de citocinas y quimiocinas inflamatorias y factores de crecimiento e interferones, lo que sea”, dice Casanova. Se produce una inflamación masiva.
Debido a que MIS-C está tan alineado clínica e inmunológicamente con otros ejemplos de la enfermedad de Kawasaki, los investigadores creen que MIS-C es una variedad de la enfermedad provocada por una infección por SARS-CoV-2; el primer provocador de Kawasaki en ser identificado. .
Se desconoce por qué esta reacción solo ocurre aproximadamente un mes después de la infección. “Ahora entendemos la base molecular y celular de la enfermedad, pero no entendemos el momento”, dice Casanova.
Buscando otros caminos
Aunque los hallazgos arrojan luz sobre cómo los genes problemáticos pueden desencadenar MIS-C en algunas poblaciones, solo representa el 1 por ciento de los niños del estudio. En cuanto al resto de los niños que tuvieron COVID y terminaron hospitalizados semanas después, la gran mayoría de los cuales se recuperan rápidamente con tratamiento, los investigadores planean buscar otras mutaciones en la vía OAS-RNase L o en vías relacionadas.
“Claramente, ahora tenemos una vía que es causal de la enfermedad cuando se interrumpe”, dice. “Hay muchas buenas razones para creer que habrá muchos otros pacientes con MIS-C que tendrán genes mutados en esta vía. ¿Será el 5 %, el 10 %, el 50 %, el 100 %? No lo sé. Pero con seguridad, habrá mutaciones en otros genes que controlan esta vía”.
Fuente:
Referencia de la revista:
